letrero endocrino

 

 

ENDOCRINO. PÁNCREAS ENDOCRINO. INSULINA

 

 

OBJETIVOS.

  1. Conocer la síntesis y secreción de insulina.
  2. Conocer la regulación de la secreción de Insulina, y especialmente el papel de la glucemia.
  3. Conocer las acciones metabólicas de la insulina en los diferentes tejidos, y entender sus acciones en el metabolismo integrado.
  4. Entender las diferencias entre los efectos de la insulina, el aumento fisiológico para compensar la hiperglucemia y el aumento descontrolado de esta hormona.
  5. Entender las diferencias y los posibles niveles de glucosa ante un aumento pasajero de insulina para compensar una hiperglucemia y un aumento mantenido de insulina para compensar una hiperglucemía severa e incontrolable.
  6. Entender los efectos que la falta de insulina puede producir en el metabolismo de los tejidos, y relacionarlos con los cambios que se producen en la sangre y en la composición de la orina.
  7. Entender la respuesta global del organismo para compensar las alteraciones metabólicas, las alteraciones del volumen sanguíneo y las alteraciones del  pH, secundarias a un déficit de insulina mantenido.

GUIÓN.

 

Estructura química

Biosíntesis
Secreción             

Acciones biológicas
     mecanismo de acción
           receptores insulínicos
     acciones 
           metabólicas: hipoglucémicas
           crecimiento y desarrollo
           otras acciones

Regulación
      Glucosa como principal factor
      otros factores reguladores

Curva de tolerancia a la glucosa

Alteraciones en la secreción

 

Resumen

 

Bibliografía


Esta hormona (figura) forma parte de la secreción endocrina del páncreas y está implicada en la regulación del metabolismo, actuando sobre los niveles y utilización de la glucosa plasmática (balance de la glucosa plasmática (figura)).

 

ESTRUCTURA QUÍMICA (figura)

Hormona peptídica que se sintetiza en las células beta de los islotes de Langherhans del páncreas endocrino (figura).

La insulina fue aislada en 1921 por Banting Banting(Premio Nobel en 1923) y Best Best (Banting & Best 1921 (1b)) (Best & Scott, 1923 (2b)) y posteriormente identificada su estructura química por Sanger Sanger(Premio Nobel en 1958) [1] (Sanger, 1945 (5b), 1949 (6b), 1952 (7b)) (Strettona, 2002 (8b)). En 1969 Dorothy Crowfoot Hodgkin Dorothy Crowfoot Hodgkindeterminó la estructura cristalográfica (terciaria) de la insulina (Hodgkin, 1969 (9b)) y en 1977 Rosalyn Sussman Yalow Dorothrecibió el premio nobel por el desarrollo del radioinmunoensayo de la insulina.

 

Es un polipéptido constituido por dos cadenas, la cadena A que contiene 21 aa y un puente disulfuro interno, y la cadena B con 30 aa. Ambas cadenas están unidas por dos puentes disulfuros. La secuencia de aa no varía mucho entre las especies, siendo los aa de la posición 8, 9 y 10 de la cadena A y el 30 de la cadena B los que más variaciones interespecíficas presentan. A pesar de estas variaciones, la actividad biológica no se ve muy afectada pues ésta depende de los tres puentes disulfuros, los aa N-terminal y C-terminal de la cadena A y los aa hidrofóbicos de la cadena B.

 

No obstante estas pequeñas diferencias interespecíficas hay que tenerlas en cuenta cuando se realiza un tratamiento prolongado con insulina de otra especie, pues en estas circunstancias se crean anticuerpos y el organismo se vuelve resistente a la insulina inyectada.

 

Las moléculas de insulina forman espontáneamente dímeros, los cuales en presencia de Zinc, se reúnen formando cristales hexaméricos de insulina, forma en la que suelen almacenarse en las células B.

 

BIOSÍNTESIS (figura)

 

La biosíntesis de esta hormona se realiza a partir de la transcripción de un

gen localizado en el brazo corto del cromosoma 11 en el hombre Cromosoma 11(Bell et al., 1980 (3) ), que posee dos intrones y tres exones. El polipéptido resultante, la preproinsulina tiene un pm de 11 kd contiene un péptido señal, la cadena A, la B y un péptido denominado C el cual es fundamental para la formación de los puentes disulfuros. En el aparato de Golgi el péptido señal es clivado, dando lugar a la proinsulina (pm= 9 kd). Y en los gránulos recubiertos de membrana que se forman rápidamente se produce el paso de proinsulina a insulina, la cual aparece en los gránulos no recubiertos o gránulos B.

 

Los gránulos B tienen una compleja fisiología, por cuanto que la clivación enzimática de la proinsulina requiere un ambiente ácido. En la membrana de estos gránulos aparecen proteíncinasa C, clatrina [2] , bombas de protones y translocasas iónicas. El ATP procedente de las mitocondrias celulares activa a las bombas de protones con lo que se consigue elevar la concentración intragranular de protones. Ésta acidez activa a las enzimas proteolíticas que se han formado junto con la aparición de la clatrina. La actividad de estas enzimas se hace máxima cuando desaparece la clatrina. Estas enzimas son las endopeptidasas I y II, la carboxipeptidasa y la catepsina B. El producto es almacenado como hormona activa, junto con el péptido C de 31 aa. Este péptido es el que presenta más variaciones interespecíficas y por tanto es el que tiene más poder antigénico.

 

La formación de cristales hexaméricos de insulina en presencia de zinc, supone un estado de almacenamiento más maduro y tardío.

 

En estos gránulos aparecen también otros péptidos, al parecer con carácter regulador, como son la pancreastatina,  la betagranina y la amilina. La betagranina es una proteína de 21 KD que se encuentra en los islotes, células adrenales, intestino, etc., es homóloga a la cromogranina A de las células cromafines.

 

La pancreastatina (aislada en 1986 por Mutt y col.) es un péptido de 49 aa y peso molecular de 5,1 KD. Tiene una homología de un 56% con la cromogranina A y destaca en su estructura la secuencia Glu-Glu-Glu-Glu (34-38) que aparece en la gastrina, y el resto C-terminal (Arg-Gly-NH 2 ) común con la vasopresina.

 

Ambas proceden de la proteólisis de la cromogranina A (448 aa) y sus acciones fisiológicas no son conocidas. La pancreastatina inhibe el pico de secreción primaria de la insulina y tiene efectos glucogenolíticos en el hepatocito.

 

La amilina Amilinaes un péptido de 37 aa que tiene tendencia a polimerizarse en los islotes y provocar fibrosis en personas con diabetes tipo 2. Su acción parece disminuir la ingesta de alimentos y el vaciado gástrico, limitando así la hiperglucemia pospandrial.

 

SECRECIÓN (figura)

 

La secreción basal de insulina depende del nivel de glucosa en plasma, no obstante en condiciones normales esta secreción puede cifrarse en 0,5 a 1 µU/hora [3] . El nivel medio de insulina se cifra en 10 µU/ml, nivel que baja en un 10% en condiciones de ayunas o durante el ejercicio prolongado, y que puede subir a 100 µU/ml después de una comida normal. No obstante, estos valores son medidos en la circulación periférica; en la portal donde se vierte todo el contenido hormonal debe ser mucho mayor, ya que el hígado tiene la capacidad de metabolizar el 50% de insulina que recibe, gracias a la existencia de una enzima la glutatión-insulina transhidrogenasa (GIT), la cual reduce los puentes disulfuros de la insulina separando las dos cadenas que son metabolizadas. La secreción de insulina sube dentro de los 30 a 60 minutos después de una comida, aunque este incremento está sujeto a un ritmo circadiano de forma que, ante el suministro de aportes idénticos de calorías y nutrientes en distintos momentos del nictámero, el mayor pico de secreción se obtiene por la mañana temprano. Algo importante a tener en cuenta es que la secreción de insulina es oscilatoria, con un periodo de 3 a 6 minutos de máximos y mínimos que al parecer son importantes para evitar la regulación a la baja de los receptores de insulina por parte de las células diana y favorecer la extracción hepática de la hormona (Hellman et al., 2007 (10)).

 

La vida media de la insulina en circulación es de aproximadamente 5 minutos y junto a esta hormona aparecen en plasma otros péptidos con actividad insulínica. Así cuando se administran anticuerpos a la insulina, sólo el 7% de la actividad insulínica plasmática es suprimida, el resto se conoce como la fracción de actividad insulínica no suprimible (AINS), esta fracción está compuesta en un 5% por las somatomedinas hepáticas y el resto por una proteína de alto peso molecular conocida como proteína con acción insulínica no suprimible (PAINS).

 

Las células B secretan también proinsulina en una proporción que supone el 20% del total del título inmunoradiactivo basal de insulina. El péptido C también se secreta junto con la insulina y aunque éste no tiene acción biológica reconocida, si tiene valor clínico por cuanto es utilizado para cuantificar la secreción de insulina, ya que su concentración en plasma es equimolar con la de insulina y su degradación es más lenta.

 

MECANISMO DE ACCIÓN (figura)

 

La acción insulínica en sus tejidos diana se realiza por interacción con receptores específicos de membrana. Esta fijación es saturable, de muy alta afinidad y especificidad. El receptor es una proteína de peso molecular = 340 KD, compuesta por cuatro subunidades unidas entre sí por puentes disulfuro, dos cadenas alfa idénticas de 135 KD y dos cadenas ß de 90 KD, todas ellas glicosadas [4] . Las subunidades alfa son los ligandos de insulina. Esta unión muestra "cooperatividad negativa" de forma que la unión de la insulina a una de las subunidades disminuye la afinidad de la otra. Las alfa son las responsables de inhibir tónicamente la actividad tirosin-cinasa en la subunidad ß mientras no se una a la insulina. La subunidad ß penetra la membrana y tiene una región citoplásmica con actividad tirosín-cinasa activa por autofosforilación tras la unión [5] . Activa, actúa sobre proteínas específicas del citoplasma (las IRS: proteínas sustratos del receptor de insulina) las cuales pueden actuar como segundos mensajeros, al interactuar con dominios específicos (SH2) de otras proteínas citoplasmáticas. Éstas son:

 

- fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3-k

- GRB-2 (proteína adaptadora)

-  fosfotirosina fosfatasa (SHPTP2)  

- otras (¿?)

La PI 3-K, media los efectos metabólicos de la insulina, incluyendo el transporte de glucosa, su metabolización a glucógeno, aumento de transportadores (FAT/CD36 y FATP) para los AGL de cadena larga en adipocitos y su metabolización.

La GRB-2 actúa como proteína adaptadora pues no tiene actividad enzimática intrínseca, pero une la IRS-1 con la vía metabólica de la Ras. Acción que también hace de forma independiente a la IRS-1 como consecuencia de la interacción H-R. La GRB-2 activa el complejo GTPasa (denominado SOS/ras) que mediante fosforilaciones en serina-treonina estimula a la MAPK (proteína cinasa mitógeno-activada) que es considerada como un factor de transcripción.

 

La fosfotirosina fosfatasa SHPTP2, una vez activada por la fosforilización de la IRS-1 , mediante mecanismos todavía no bien conocidos, inactiva al receptor de insulina, el cual es reciclado hacia la membrana.

Otras acciones suponen fosforilaciones y desfosforilaciones (como ocurre con la activación de la piruvato deshidrogenasa que requiere una desfosforilación), además de la activación del sistema del fosfoinositol y diacilglicerol con el incremento del calcio iónico intracelular correspondiente (tejido adiposo). En tejido adiposo e hígado la insulina disminuye los niveles de AMPc por activación de la fosfodiesterasa.

 

Una característica de estos receptores es la regionalización, mostrando "parches" donde se concentran. Por otra parte esta regionalización es necesaria para la sensibilización de estos receptores a la insulina (Vida media del receptor-insulina: aproximadamente 7 horas). El complejo receptor-insulina es internalizado y desactivado por la SHPTP 2 y normalmente vuelto a la membrana para una nueva activación (reciclado). La insulina es degradada por dos enzimas: la IDE (enzima de degradación de insulina) y la GIT (glutatión-insulina transhidrogenasa).

 

Por último indicar que como ocurre en la mayoría de las hormonas sus receptores están sujetos a regulación por los niveles de hormona en sangre, de forma que altos niveles mantenidos suponen disminución de receptores y viceversa. Por otra parte, hormonas como la adrenalina y el cortisol disminuyen el número de receptores a la insulina en sus tejidos diana.

 

ACCIONES (figura)

 

Actúa en tres niveles, en la membrana (mecanismos de transporte), enzimas citoplasmáticas, y transcripción genética en el núcleo, con efectos rápidos, medios y a largo plazo.

 

Exceptuando el cerebro, las gónadas, hematíes, túbulos renales, mucosa gastrointestinal y músculo esquelético en movimiento, el resto de los tejidos son sensibles a la acción insulínica, aunque el efecto más potente se observe en el hígado, músculo esquelético en reposo y tejido adiposo, por ser éstos los tejidos destino del almacenamiento de glucosa, aminoácidos y ácidos grasos libres. Por su acción metabólica esta hormona puede considerarse la hormona anabolizante por excelencia y como indica P. Meyer: "« señala al organismo la llegada masiva de sustratos energéticos y desencadena en los tejidos más importantes para el metabolismo intermediario, los procesos bioquímicos necesarios para la captación de sustratos, la síntesis de polímeros y su almacenamiento.»". En esta acción favorece el almacenamiento del exceso de energía y suprime la movilización del sustrato endógeno; por otro lado, prepara al organismo ante posibles situaciones de escasez energética.

 

Acciones en el metabolismo de los carbohidratos:

 

La acción sobre el transporte de la glucosa por parte de las células sensibles a la insulina, se hace mediante transportadores denominados GLUT, de los cuales hay cinco tipos (GLUT1-GLUT6) de estructura similar pero con diferentes Km y los tejidos pueden expresar diferentes combinaciones de los mismos. De ellos el más importante es el GLUT4 por su capacidad de respuesta a la insulina y porque es el único que se almacena en el citoplasma y ante la insulina es enviado a la membrana. Estos transportadores están acoplados funcionalmente a una hexoquinasa que fosforila rápidamente la glucosa a glucosa 6 fosfato (G6P).

 

Reduce los niveles de glucosa en sangre por el estímulo a la captación de glucosa que provoca en sus tejidos diana, excepto en el hígado donde además inhibe su producción y liberación. En los tejidos extra hepáticos favorece el transporte de glucosa y reduce el nivel de AGL en sangre por disminución de su liberación. Esta disminución de AGL favorece la captación de glucosa (efecto Randle), ya que los AGL en plasma tienden a inhibir la captación de glucosa.

 

En el hígado La entrada de glucosa se realiza por inducción de la glucocinasa. Activa la glucogenosíntesis (+ glucogenosintetasa) e inhibe la glucogenólisis (- glucógeno fosforilasa). Estimula la glucólisis e inhibe la glucogénesis. Activa de forma prioritaria a la piruvato deshidrogenasa lo cual favorece el desvío de piruvato a acetil-CoA que puede ser convertido en ácidos grasos o ser oxidada en el ciclo de Krebs. En definitiva inhibe la liberación hepática de glucosa.

 

En músculo esquelético y cardíaco en reposo, deriva la glucosa hacia la formación de glucógeno y parte de la glucosa es hidrolizada a piruvato el cual se utiliza como fuente para la síntesis de aminoácidos y proteínas.

 

Acciones en el metabolismo de los lípidos: Suprime de forma muy eficiente la liberación de AGL al plasma (lo que facilita la captación de glucosa). Por esta acción, que es más rápida que su acción sobre la glucosa, controla de forma muy efectiva los niveles de glucosa, ya que cuando los AGL disminuyen aumenta la captación de glucosa y cuando aumentan disminuye la captación de glucosa (Efecto Randle). El efecto de la insulina es frenar continuamente la liberación de AGL. La enzima dependiente es la lipasa, la cual está bajo el efecto tónico de las catecolaminas. La insulina impide el paso de lipasa b a lipasa a y de esta forma impide la lipólisis. En esta acción está implicado el AMPc, además de otras mensajeros.

 

La insulina estimula la biosíntesis de ácidos grasos y triglicéridos tanto en el hígado como en el tejido adiposo y favorece además la captación y depósito de triglicéridos de lipoproteínas de baja densidad.

 

Acciones en el metabolismo de las proteínas: Ejerce un efecto primario sobre el transporte de aa en la membrana, estimulando así mismo la biosíntesis de proteínas por su acción estimuladora de la síntesis de RNA y DNA. Por esta acción es fundamental para el crecimiento y actúa sinergicamente con la GH.

 

Acciones sobre el transporte de iones: Un efecto inmediato de la insulina es la hiperpolarización de la membrana, reflejo del movimiento de iones. Favorece el movimiento de potasio hacia el interior celular por una acción directa sobre la ATPasa de Na+ /K+.

 

Aumenta el nivel de calcio iónico intracelular, el cual unido a la calmodulina tiene efectos funcionales importantes. También estimula la entrada de magnesio y fosfato, necesarios para la síntesis de glucógeno y proteínas.

 

Al nivel cerebral aumenta el aprendizaje y la memoria (sobre todo la memoria verbal) (Benedict et al., 2004 (4b)).

 

En resumen las acciones son:

 

HÍGADO:

- Ninguna acción en el transporte, aunque sí en la glucocinasa que fosforila a la glucosa en glucosa 6P.

- Activación de la glucogenosíntesis

- Inhibición de la glucogenólisis

- Activación de la glucólisis

- Inhibición de la glucogénesis

- Activación de la formación de AGL, GP y TG

- Activación de la captación de aa y síntesis de proteínas.

 

MÚSCULO ESQUELÉTICO:

- Activación del transporte de glucosa (GLUT-4) y aa

- Activación de la glucogenogénesis

- Inhibición de la glucogenólisis

- Activación de la formación de aa y proteínas

- Activación de la glucólisis

- Inhibición de la liberación de aa

 

T. ADIPOSO:

- Activación del transporte de glucosa (GLUT-4)

- Activación del transporte de AGL de cadena larga por aumento de transportadores (FAT/CD36 y FATP)

- Activación de la glucólisis

- Activación de la síntesis de AGL, GP y TG

- Inhibición de la lipasa hormonosensible

 

OTRAS:

Hiperpolarización por incremento de la entrada de potasio. E incremento de los niveles de calcio intracelular.

 

Estimula directamente la reabsorción tubulo-distal del sodio, disminuyendo la excreción de sodio, potasio y agua.

 

Al nivel del sistema nervioso central, parece tener un papel en la región ventromedial del hipotálamo posiblemente en el "centro de la saciedad", inhibiendo la liberación de neuropéptido Y. La insulina y la leptina disminuyen el apetito.

 

Inhibe la síntesis y secreción del glucagón.

 

En dosis altas puede tener efecto sobre el crecimiento al estimular los receptores de la IGF 1 y 2.

 

REGULACIÓN (figura)

 

Son diversos los mecanismos reguladores que afectan a la síntesis y secreción de insulina, por lo que vamos a estudiarlos de forma clasificada según tipos de reguladores.

 

Estímulos metabólicos: Son los principales y fundamentalmente la glucosa la cual actúa como estímulo directo sobre las células B del páncreas. La reacción de las células B a los niveles plasmáticos de glucosa es rapidísima. A valores de glucosa por debajo de 60 mg/dl la respuesta de insulina tiene un valor basal estable, pero a partir de este valor la respuesta de insulina crece de forma sigmoidea alcanzándose el 100% a valores de glucosa de 300 mg/dl. Cuando la glucosa sube su nivel, rápidamente se produce un pico de secreción de insulina seguido de una caída (debido a la liberación de la insulina almacenada) y posteriormente, si sigue alta la glucosa, un nuevo pico mantenido de insulina debido a un estímulo directo de la síntesis y secreción de insulina (secreción bifásica de insulina).

 

La glucosa es transportada por un transportador GLUT2 que mantiene la concentración intracelular de glucosa en la célula B igual que en el plasma. La glucocinasa es la enzima encargada de controlar su tasa de utilización. La metabolización de la glucosa y la producción consecuente de ATP y NADPH son los responsables del cierre del canal de K+ y la despolarización de la membrana que lleva a la apertura de los canales de calcio voltaje-dependientes, la entrada de calcio y el disparo de los eventos intracelulares dependientes, con síntesis de insulina, almacenamiento y secreción.

 

Los aminoácidos y sobre todo la arginina, alanina y glicina ejercen un efecto estimulador directo sobre la síntesis y secreción de insulina. Posiblemente a través de su metabolización y participación de algunos de sus metabolitos en dicho proceso sintético.

 

Los cetoácidos como el acetoacetato y el ß-hidroxibutirato, así como los ácidos grasos libres (como el palmítico) parecen tener un efecto estimulador directo pero débil de la síntesis y liberación de insulina.

 

Los otros moduladores de la síntesis y secreción de insulina intervienen utilizando otros segundos mensajeros intracelulares como la vía de la PLP-C (fosfolipasa-C) y el AMPc.

 

Regulación nerviosa: La estimulación parasimpática vía vagal determina un estímulo en la síntesis y secreción, mientras que la estimulación simpática ejerce un efecto inhibidor sobre la acción estimulante de la glucosa, mediado por receptores alfa-2, pero no afecta al estímulo de los aa y lípidos. Aunque la activación con ß-agonistas determina un estímulo, no obstante este tipo de receptor parece estar en menor concentración. En condiciones normales existe un tono simpático inhibidor.

 

Durante el ejercicio el simpático inhibe, mediante receptores alfa-2, la secreción de insulina. Los requerimientos iniciales de glucosa durante el ejercicio activan los mecanismos metabólicos que ponen glucosa en sangre (inhibición alfa-2 de la secreción de insulina, activación alfa-2 de la secreción de glucagón y estimulación beta-2 de las catecolaminas.

 

Por otro lado la estimulación ventromedial hipotalámica (región glucosensora) determina, vía simpático, una inhibición. Y posiblemente los estados emocionales influyan en la secreción de insulina. El ritmo circadiano que muestra esta hormona con un pico secretor por la mañana temprano es posiblemente expresión del control nervioso de esta glándula.

 

Regulación hormonal: Las hormonas gastrointestinales secretina, gastrina y CCC tienen un efecto estimulador aunque a sus concentraciones fisiológicas parece que no ejercen un efecto importante. Sin embargo el GIP (péptido inhibidor gástrico) y el GLP1 (péptido similar al glucagón 1) secretados por las neuronas entéricas, a sus concentraciones fisiológicas ejercen un potente efecto estimulador de la insulina, aunque su efecto requiere la presencia de glucosa. Además estos péptidos se liberan por estímulo de la glucosa, aminoácidos y ácidos grasos en el intestino delgado. Por este mecanismo se prepara el organismo para recibir una oleada de metabolitos que se derivan hacia los lugares de almacenamiento (hígado, músculo y tejido adiposo). Explica además el hecho de que la glucosa administrada por vía oral determina una mayor respuesta insulínica que si se administra por vía intravenosa. El péptido relacionado con el Gen de la Calcitonina (PRGC) y la galanina, entre otros, ejercen un efecto inhibidor.

 

La hormona del crecimiento, la lipotropina, los estrógenos, las hormonas tiroideas y el glucagón tienen un efecto estimulador, mientras que el cortisol, la adrenalina la propia insulina, las prostaglandinas ejercen un efecto inhibidor y la leptina.

 

ALTERACIONES (figura)

 

La hipersecreción de insulina se produce normalmente por un adenoma en las células B o por sobredosis de insulina exógena. La administración de insulina en sujetos con deficiencias endocrinas en aquellos ejes que contrarrestan la acción insulínica también evidencias síntomas análogos a la hipersecreción.

 

Las consecuencias fisiológicas de los niveles altos de insulina en sangre se manifiestan en una hipoglucemia mantenida que favorece la liberación de hormonas de acción contraria (glucagón, adrenalina, cortisol, etc.). Si la hipoglucemia es extrema se producen alteraciones de la conducta, pérdida de la conciencia, convulsiones y daño cerebral permanente con entrada en coma. Por el alto consumo de hidratos de carbono y la elevación de la lipogénesis, se produce una elevación del peso en aquellos casos donde la hipersecreción no sea muy severa.

 

Las deficiencias en la secreción de insulina dan lugar a una enfermedad denominada diabetes mellitus de la que se conocen dos tipos: Tipo I: diabetes mellitus de comienzo juvenil, caracteriza por una ausencia total de insulina en plasma; y la Tipo II : diabetes mellitus de comienzo adulto, caracterizada por un nivel normal o elevado de insulina en sangre, pero una insensibilidad parcial o total de los tejidos diana.

 

Los síntomas de estos pacientes se expresan en la figura y son:

 

Poliuria : por un exceso en el umbral renal para la glucosa, con grandes pérdidas de glucosa, agua y electrólitos. El exceso de AGL en plasma provoca cetonemia , y dado que el umbral renal para los cuerpos cetónicos es muy bajo, se produce cetonuria , que favorece la pérdida de agua y electrólitos. Consecuencia de estos fenómenos son: hipovolemia, hipocaliemia, hiponatremia e hipotensión , manifiesto síntoma de deshidratación , pobre perfusión tisular, anoxia tisular y consecuente producción de láctico, pérdida final de la función renal, anuria y finalmente coma diabético. La deshidratación severa produce anorexia, náuseas, vómitos, disminución de los mecanismos compensadores del equilibrio hidrosalino, lo que agrava aún más el cuadro de deshidratación que lleva al coma.

 

Polidipsia : provocada por la pérdida de agua y electrólitos.

 

Polifagia : producida por la pérdida renal de glucosa, lo que lleva a un desbalance energético, causa del incremento del apetito. Cuando sobrevienen las náuseas y los vómitos, el balance calórico es negativo y hay pérdida de peso.

 

Acidosis: metabólica generada por el exceso circulatorio de cuerpos cetónicos y beta-hidroxibutírico, procedentes de la metabolización hepática de los ácidos grasos libres liberados en exceso a la sangre por activación de la lipasa hormonosensible del tejido adiposo. El glucagón potencia aún más estos efectos. Estos cetoácidos circulantes son neutralizados por el carbónico circulante con el incremento del CO2 que estimula la ventilación pulmonar, hiperventilación. El plasma muestra apariencia lechosa y el nivel de triglicéridos es alto debido a la acumulación de proteínas de muy baja densidad y quilomicrones, hiperlipidemia . Debido al alto metabolismo graso del hígado, por la alta captación de ácidos grasos libres provocada por acción del glucagón, se produce síntesis de triglicéridos que son secretados en forma de lipoproteínas de muy baja densidad, mecanismo que evita la acumulación de grasa en el hígado, sin embargo, el exceso graso además de incrementar la lipidemia plasmática a la larga determina la aparición del denominado hígado graso. Por otro lado, este exceso de grasas determina también un estímulo para la gluconeogénesis hepática, lo que lleva a un incremento mayor de la glucemia.

 

Estos son los efectos más importantes consecuentes a la hiposecreción de insulina, no obstante a largo plazo y si esta hiposecreción no es muy severa aparecen otros fenómenos dependientes como son daños en el riñón, piel, ojos y sistema nervioso, todos ellos relacionados con alteraciones en las proteínas posiblemente por glucosilación de éstas, que determinan un deterioro que puede llevar a la discapacidad o muerte del paciente.

 


[1] Hodking recibió en 1964 el premio nobel por sus estudios cristalográficos y de la estructura terciaria de la insulina y Yalow los recibió en 1979 por el desarrollo de un método radioinmunológico para su determinación. Donald Steiner (Universidad de Chicago) y col (1960): síntesis en forma de proinsulina.

[2] Las vesículas recubiertas de clatrina transportan sustratos en el tramo posterior de la ruta de secreción, conectando la membrana plasmática con el sistema endosomal y lisosoma, así como con la red de distribución del trans golgi (TGN). La clatrina se organiza formando como un cesto responsable de la invaginación de la membrana.  http://www.ub.es/biocel/wbc/biocel/matrices_clatrina.htm

[3] Concentración expresada en términos de actividad biológica en vivo. Y se define como la potencia para reducir el nivel de la glucosa sanguínea en conejos. El estándar U.S.P. (U.S. Pharmacopeia) tiene una potencia de aproximadamente 22 U/mg, pero no es 100% puro.

[4] Las 4 subunidades derivan de un pro-receptor único codificado por un gen localizado en el cromosoma 19.

[5] Se autofosforilización 6 residuos de tirosina.


REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

 

[1b] Banting, F. G., and Best, C. H.,(1921-22), J. Lab. and Cl&. Med., vii, 464.

 

[2b] BESTC. H. and SCOTT. D. A. (1923). The preparation of insuline. The Journal of Biological Chemistry, 57, 709-723. [Trabajo completo].

 

[3b] Bell GI, Pictet RL, Rutter WJ, Cordell B, Tischer E, Goodman HM (March 1980). "Sequence of the human insulin gene". Nature 284 (5751): 26–32.

 

[4b] Benedict C, Hallschmid M, Hatke A, Schultes B, Fehm HL, Born J, Kern W. (November 2004). "Intranasal insulin improves memory in humans.".Psychoneuroendocrinology 29 (10): 1326–34.

 

[10b] Hellman B, Gylfe E, Grapengiesser E, Dansk H, Salehi A (2007). "[Insulin oscillations--clinically important rhythm. Antidiabetics should increase the pulsative component of the insulin release]" (in Swedish). Lakartidningen 104 (32-33): 2236–9

 

[9b] Hodgkin D.C. (1969) "Insulin Structure Deciphered". Facts on File 29 : 783A.

 

[5b] SANGER, F., 1945  The free amino groups of insulin. Biochem. J. 39:507-515.

 

[6b] SANGER, F., 1949  The terminal peptides of insulin. Biochem. J. 45:563-574.

 

[7b] SANGER, F., 1952  The arrangement of amino acids in proteins. Adv. Protein Chem. 7:1-66.

 

[8b] Strettona A. O. W.(2002). The First Sequence: Fred Sanger and Insulin.Genetics, Vol. 162, 527-532.[Texto completo]

The First Sequence: Fred Sanger and Insulin


BIBLIOGRAFÍA

 

WEB:

Wikipedia-en (INSULINA)

Información de Medline Plus Medical sobre la insulina

Información de Medline Plus Medical sobre hiproglucemia

Información de Medline Plus Medical sobre hiperglucemia

Péptido C de insulina

Exámen de glucemia

Insulina

Noticias google sobre insulina


PATOLOGÍAS:

Medline Plus Medical Encyclopedia

Información de Medline Plus Medical sobre diabetes

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Páncreas endocrino

Diabetes tipo I

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Fundación para la diabetes

Noticias Google sobre diabetes

 

 

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