La melatonina  también conocida químicamente como N-acetil-5-metoxitriptamina, [1] es un compuesto natural derivado del aminoácido triptófano, que también tiene acciones en el sistema nervioso central (SNC), que se encuentra en animales, plantas y microbios. [2] [3] En los animales, los niveles de la hormona melatonina en la circulación varían siguiendo un ciclo diario, lo que permite que diversas funciones biológica puedan seguir un ritmo circadiano. [4]

En los seres humanos, la melatonina es producida por la glándula pineal, una glándula del tamaño de un guisante, situado en el centro del cerebro (epífisis), pero fuera de la barrera hematoencefálica. La  melatonina forma parte del sistema que regula el ciclo sueño-vigilia por la química que causa somnolencia y disminución de la temperatura del cuerpo, pero es elsistema nervioso central  el que controla el ciclo diario en la mayoría de los componentes paracrinos y los sistemasendocrinos [5] [6] en lugar de la señal de la melatonina (como se postuló una vez).

La producción de melatonina por la glándula pineal es estimulada por la oscuridad e inhibida por la luz. [1] Las célulasfotosensibles de la retina detectan la luz y envían la información a través del sistema retino-hipotalámico al núcleo supraquiasmático del hipotálamo donde se genera el ritmo endógeno del sujeto. Del hipotálamo parten fibras simpáticas que van al ganglio cervical superior y de aquí van a la glándula pineal y dan señal lumínica a los pinealocitos.  

Los niveles de melatonina en los bebés  se hacen regulares en el tercer mes después del nacimiento, con los más altos niveles medidos entre la medianoche y las 08:00 (8AM) [7].

En los seres humanos, el 90% de la melatonina se elimina en un solo paso a través del hígado, una pequeña cantidad seexcreta en la orina [8]  y una pequeña cantidad se encuentra en la saliva.

La producción de melatonina en humanos, disminuye a medida que la persona envejece.[9]

ACCIÓN CRONOTRÓPICA.

La producción de melatonina por la glándula pineal es inhibida por la luz y permitida por la oscuridad. Por esta razón la melatonina ha sido llamada "la hormona de la oscuridad". Comienza su secreción cada noche, cuando comienza a oscurecer, alcanzando picos máximos en sangre hacia la mitad de la noche (en un ciclo normal de sueño hacia las 2 de la madrugada), y cae progresivamente en la segunda mitad de la noche, con las variaciones normales en el tiempo de acuerdo con el cronotipo de un individuo [10]. Terman et al. encontró que cuando se utilizan tabletas de melatonina (de venta libre) y se utilizan varias horas antes de dormir, el compuesto cambia el reloj circadiano anterior,promoviendo así antes el inicio del sueño y despertar por la mañana [11].

Es principalmente la luz azul, alrededor de 460 a 480nm, la que suprime la melatonina,[12] cada vez con mayor intensidad de la luz y la duración de la exposición. Hasta ahora, los seres humanos en los climas templados han sido expuestos a  pocas horas de (azul) luz diurna en el invierno, ya que sus fuegos daban predominantemente  luz amarilla. El uso de anteojos que bloquean la luz azul en las horas antes de acostarse puede evitar la pérdida de la melatonina. Kayumov et al. han demostrado que la luz que contienen sólo las longitudes de onda superiores a 530 nm no suprime la melatonina en las condiciones de luz brillante.[13] También se ha informado que el uso de gafas que bloquean el azul de las últimas horas antes de acostarse, ha sido efectivo para  las personas que necesitaban adaptarse a acostarse más temprano, ya que la melatonina promueve la somnolencia.

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COMO ANTIOXIDANTE.

Además de su función como sincronizador del reloj biológico, la melatonina también ejerce una actividad antioxidante de gran alcance. El descubrimiento de la melatonina como un antioxidante se hizo en 1993. [14]  En muchas formas de vida menos compleja, este es su único objetivo conocido. [15] La melatonina es un antioxidante que puede cruzar fácilmente las membranas celulares y la barrera hemato-encefalica. [16] La melatonina es muy ávida de OH, O2, y NO. [17] y no se somete a ciclos redox. La melatonina, una vez oxidada, no puede ser reducida a su estado anterior, por lo tanto, se ha referido como un terminal (o suicida) antioxidante [18]. 

En modelos animales, la melatonina ha demostrado prevenir el daño del ADN por parte de algunos agentes carcinógenos, detener el mecanismo por el cual se causa cáncer. [43] También se ha encontrado ser eficaz en la protección contra el daño cerebral causado por la liberación de ROS en experimentales de hipoxia . La actividad antioxidante [44] de la melatonina puede reducir el daño causado por algunos tipos de enfermedad de Parkinson, puede desempeñar un papel en la prevención de arritmias cardíacas y puede aumentar la longevidad, se ha demostrado que aumenta el promedio de vida de los ratones en un 20 % en algunos estudios. [45] [46] [47]

SISTEMA INMUNE.

Si bien se sabe que la melatonina interactúa con el sistema inmunológico, [48] [49]los detalles de estas interacciones no son claras. Ha habido pocos ensayos diseñados para evaluar la eficacia de la melatonina en el tratamiento de la enfermedad. La mayoría de los datos existentes se basan en ensayos pequeños de clínica incompleta. Cualquier efectoinmunológico positivo se cree que resulta de la actuación de la melatonina  sobre los receptores de alta afinidad (MT1 yMT2) expresado en las células inmunocompetentes. En estudios preclínicos, la melatonina puede aumentar la producciónde citoquinas, [50] y al hacer esto contrarrestar inmunodeficiencias adquiridas. Algunos estudios también sugieren que lamelatonina puede ser útil en  la lucha contra las enfermedades infecciosas [51],incluidos los virus, como el VIH y las infecciones bacterianas, y potencialmente en el tratamiento del cáncer [52].

La melatonina endógena en los linfocitos humanos se ha relacionado con la producción de interleucina-2 (IL-2)  y a laexpresión de su receptor. [53] Esto sugiere que la melatonina está implicada en la expansión clonal de antígeno que estimula los linfocitos T humanos. Cuando se toma en combinación con el calcio, es un inmuno estimulante y se utilizacomo coadyuvante en algunos protocolos clínicos, por el contrario, el aumento de la actividad del sistema inmunológicopuede agravar los trastornos autoinmunes. En pacientes con artritis reumatoide, la producción de melatonina se haencontrado aumentada en comparación con controles sanos de la misma edad  [54].

También parece proteger contra la neurodegeneración [24].

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

[1] Axelrod J (1970). "The pineal gland". Endeavour 29 (108): 144–8

[2] Caniato R, Filippini R, Piovan A, Puricelli L, Borsarini A, Cappelletti EM (2003). "Melatonin in plants". Advances in Experimental Medicine and Biology 527: 593–7

[3] Paredes SD, Korkmaz A, Manchester LC, Tan DX, Reiter RJ (2009). "Phytomelatonin: a review". Journal of Experimental Botany 60 (1): 57–69. 

[4] Altun A, Ugur-Altun B (2007). "Melatonin: therapeutic and clinical utilization". Int. J. Clin. Pract. 61 (5): 835–45.

[5] Richardson G (2005). "The human circadian system in normal and disordered sleep". J Clin Psychiatry 66 Suppl 9: 3–9; quiz 42–3.

[6] Perreau-Lenz S, Pévet P, Buijs R, Kalsbeek A (2004). "The biological clock: the bodyguard of temporal homeostasis".Chronobiol Int 21 (1): 1–25.

[7] Ardura, Julio; Gutierrez, R; Andres, J; Agapito, T (2002)."Emergence and Evolution of the Circadian Rhythm of Melatonin in Children" (abstract disponible). Hormone Research (S. Karger AG, Basel) 59 (2): 66–72.

[8] Buscemi, N. et al. (2004). "Melatonin for Treatment of Sleep Disorders. Summary, Evidence Report/Technology Assessment: Number 108" (Review). U.S. Department of Health & Human Services, Agency for Healthcare Research and Quality. Retrieved 2010-05-25.

[9] Sack RL, Lewy AJ, Erb DL, Vollmer WM, Singer CM (1986) Human melatonin production decreases with age. Abstract

[10] Terman, M.

[11] Wirz-Justice, A; Benedetti, F; Terman, M (2009).Chronotherapeutics for Affective Disorders: A Clinician’s Manual for Light and Wake Therapy. Basel: Karger.

[12] Brainard GC, Hanifin JP, Greeson JM, Byrne B, Glickman G, Gerner E, Rollag (August 15, 2001). "Action spectrum for melatonin regulation in humans: evidence for a novel circadian photoreceptor". J Neurosci. 15;21 (16): 6405–12.

[13] Kayumov L, Casper RF, Hawa RJ, Perelman B Chung SA, Sokalsky S, Shipiro (May 2005). "Blocking low-wavelength light prevents nocturnal melatonin suppression with no adverse effect on performance during simulated shift work". J Clin Endocrinol Metab. 90 (5): 2755–61.

[14] Tan D.X., L.D. Chen, B. Poeggeler, L.C. Manchester, R.J. Reiter (1993) Melatonin: a potent, endogenous hydroxyl radical scavenger. Endocrine J. 1: 57-60

[15] Dun-Xian Tan, Lucien C. Manchester, Maria P. Terron, Luis J. Flores, Russel J. Reiter (2007). "One molecule, many derivatives: a never-ending interaction of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species?". Journal of Pineal Research 42(1): 28–42. 

[16] Hardeland R (July 2005). "Antioxidative protection by melatonin: multiplicity of mechanisms from radical detoxification to radical avoidance". Endocrine 27 (2): 119–30.

[17] Poeggeler B, Saarela S, Reiter RJ (1994). "Melatonin—a highly potent endogenous radical scavenger and electron donor: new aspects of the oxidation chemistry of this indole accessed in vitro". Ann. N. Y. Acad. Sci. 738: 419–20.

[18] Tan DX, Manchester LC, Reiter RJ, Qi W, Karbownik M, Calvo JR (2000). "Significance of melatonin in anti oxidative defense system: reactions and products". Biol Signals Recept 9 (3–4): 137–59.