GRELINA: HORMONA DEL HAMBRE

LA GRELINA O GHRELINA

Conocida como la hormona del hambre, es sintetizada por las células endocrinas P/D1 ubicadas en el fundus gástrico ^[1]Date Y y col. Ghrelin a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans. Endocrinology 2000;141:4255-61 , aunque también se han descubierto pequeños porcentajes en intestino, páncreas, riñones, pulmón, placenta, testículos, pituitaria ^[2]Caminos JE, Nogueiras R, Blanco M, Seoane LM, Bravo S, Alvarez CV, García-Caballero T, Casanueva FF, Dieguez C. Cellular distribution and regulation of ghrelin messenger ribonucleic acid in the rat pituitary gland. Endocrinology 2003;144: 5089-5097., y en hipotálamo ^[3]van der Lely AJ, Tschop M, Heiman ML, Ghigo E. Biological, physiological, pathophysiological, and pharmacological aspects of ghrelin. Endoc Rev 2004; 25:426-57..

Inicialmente se identificó como el ligando natural del receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento (GHS-R). Es un péptido residual formado por 28 aminoácidos, que a nivel de la serina en posición 3 presenta una esterificación con ácido n-octanoico. Esta isoforma es conocida como la forma activa de la hormona y por ser un resto altamente hidrofóbico le confiere a la grelina la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y unirse al subtipo 1a del GHS-R. La variante no acilada de grelina, que posee mayores concentraciones plasmáticas se une al subtipo 1b del GHS-R.

GHS-R es el receptor de la grelina y de los secretagogos de la hormona GH. Existen dos isoformas de este receptor: GHS-R 1a y GHS-R 1b. GHS-R pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G.

Figura 1: Estructura 3D de la grelina.

La grelina procedente del estómago se transporta en la sangre, ligada a lipoproteínas de alta densidad y posiblemente a albúmina. Se ha demostrado recientemente, que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica ^[4]Banks WA, Tschop M, Robinson SM, Heiman ML. Extent and direction of ghrelin transport across the blood-brain barrier is determined by its unique primary structure. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302:822-7.. Esto significa que es capaz de actuar sobre circuitos neuronales centrales implicados en la ingesta de alimento y gasto de energía, situados en el hipotálamo y en tallo cerebral. Actúa sobre el núcleo arcuato donde activa a las neuronas productoras de NPY/AGRP ^[5]Nakazato N. y col. A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature 2001; 409:194-8.,  induciendo la producción de dichos péptidos y consecuentemente aumentando la ingesta alimentaria. El núcleo arcuato se localiza en el hipotálamo, involucrado en el control de la temperatura, la conducta sexual,  el hambre y la saciedad, entre otras conductas. 

La administración intracerebroventricular de grelina también activa el núcleo paraventricular y el hipotálamo lateral incluyendo las neuronas productoras de orexinas ^[6]Scott V, McDade DM, Luckman SM. Rapid changes in the sensitivity of arcuate nucleus neurons to central ghrelin in relation to feeding status. Physiol Behav 2007;90: 180-185.. Se ha demostrado que in-vitro la grelina activa a las neuronas que expresan orexinas (neuropéptidos hipotalámicos orexigénicos) ^[7]Yamanaka A, Beuckmann C, Willie J, Hara J, Tsujino N, Mieda M, Tominaga M, Yagami K, Sugiyama F, Goto K, Yanagisawa M, Sakurai T. Hypothalamic orexin neurons regulate arousal according to energy balance in mice. Neuron 2003;38: 701-713..

La grelina influye sobre el metabolismo de la glucosa y el balance de energía, el metabolismo óseo, la función pancreática, la motilidad gastrointestinal, la secreción de ácido gástrico, la función cardiovascular, el sistema inmune y la proliferación y supervivencia celular ^[8]van der Lely AJ, Tschop M, Heiman ML, Ghigo E. Biological,
physiological, pathophysiological, and pharmacological aspects of ghrelin. Endoc Rev 2004; 25:426-57.. También se ha demostrado su influencia sobre la memoria ^[9]Diano S. y col. Ghrelin controls hippocampal spine synapse density and memory performance. Nature Neurosci 2006; 9:381-8. y el sueño ^[10]Bodosi B. y col. Rhythms of ghrelin, leptin, and sleep in rats: effects of the normal diurnal cycle, restricted feeding, and sleep deprivation. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 2004; 287:R1071-9..

La administración central y periférica de grelina incrementa la ingesta de alimento y reduce la utilización de grasas, lo cual induce acumulación de tejido adiposo y ganancia en el peso corporal ^[11]Tschop M, Smiley DL, Heiman ML. Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature 2000; 407:908-13.. En  humanos ^[12]Cummings DE. y col. A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggest a role in meal initiation in humans. Diabetes 2001; 50:1714-9 , igual que en otros animales, la grelina se secreta de manera pulsátil, y varía notablemente durante el día, con niveles pico precediendo a la ingesta de alimentos y disminuye después de comer, siempre que el horario de alimentación esté fijado. En condiciones de ayuno prolongado, los niveles de grelina se incrementan y permanecen así hasta una nueva ingesta de alimento o por infusión de nutrientes en el estómago ^[13]Cummings DE. y col. A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggest a role in meal initiation in humans. Diabetes 2001; 50:1714-9.. Es decir, el principal efecto de la grelina sobre la ingesta de alimento es indicar la sensación de hambre e incrementar la motivación del individuo para buscar alimento y comer. La grelina estimula la ingesta de alimento tanto en individuos obesos como en delgados, lo que indica que su secreción responde de modo compensatorio a las alteraciones en el peso corporal, es decir, actúa ante la pérdida y ante la ganancia de peso.

Figura 2: Funciones de la grelina.

De acuerdo con la literatura, el patrón de elevación prepandrial y disminución postpandrial de grelina, no siempre se cumple y muestra una regulación compleja de su secreción. Estudios recientes indican que su disminución depende del contenido nutricional del alimento ^[14]Shiiya T. y col. Plasma ghrelin levels in lean and obese humans and the effect of glucose on ghrelin secretion. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:240-4,  ^[15]Erdmann J, Lippl F, Schusdziarra V. Differential effect of protein and fat on plasma ghrelin levels in man. Regul Pept 2003; 116:101-7, ^[16]Monteleone P. y col. Differential responses of circulating ghrelin to high-fat or high-carbohydrate meal in healthy women. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5510-4.. Si el alimento es rico en carbohidratos se produce una bajada de grelina en sangre, sin embargo eso no ocurre cuando la dieta es rica en proteínas o lípidos. El mecanismo de regulación aún  no se conoce.

Por otro lado, también se ha visto que la secreción de grelina durante las 24 horas sigue un patrón bimodal  ^[17]Murakami N. y col. Role for central ghrelin in food intake and secretion profile of stomach ghrelin in rats. J Endocrinol 2002;174:283-8, con un pico en la fase de luz y otro en la fase de oscuridad. Este comportamiento de la grelina coincide con el ritmo similar que muestra el volumen gástrico (incremento en la fase oscura y decremento en la fase lumínica). Esto muestra, que la secreción de grelina está incrementada bajo condiciones tanto de llenado como de vaciado estomacal. Una posible explicación sobre la función que pudieran tener ambos picos, es que en oscuridad estimula la ingesta de alimento y durante el período de luz estimula la secreción de ácido gástrico ^[18]Monteleone P. y col. Differential responses of circulating ghrelin to high-fat or high-carbohydrate meal in healthy women. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5510-4., lo que prepara al tracto gastrointestinal para un transporte y procesamiento efectivo de los alimentos.

Funciones de la grelina:

1. Regulación del peso corporal y la ingesta (efecto orexigénico y de adiposición ^[19]Tschop M, Smiley DL, Heiman ML. Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature 2000;407: 908-913.).
2. Incrementa la motilidad y vaciamiento del tracto digestivo, así como la secreción gástrica.
3.  Secreción de la hormona GH
4. Homeostasis de la presión arterial (agente vasoactivo)
5. Efecto cardioprotector (evita la apoptosis de los cardiomiocitos)
6. Efecto neuronal.

Respecto a su efecto neural, actúa en diferentes sitios del sistema nervioso central, dado que puede pasar la barrera hematoencefálica. Así, en los trabajos de Saima Malik et al ^[20]Malik, Saima; Francia McGlone, Diane Bedrossian, Alain Dagher (2008). «Ghrelin Modulates Brain Activity in Areas that Control Appetitive Behavior». Cell Metabolism 7: 400-409., la presencia de grelina en plasma frente a la exposición de fotografías de comidas, aumentó la respuesta nerviosa en regiones del cerebro, incluyendo la amígdala, la corteza orbitofrontal, la ínsula anterior y el estriado, regiones implicadas en codificar el valor incentivo de las señales alimentarias.  También se ha comprobado el efecto positivo de la grelina sobre la memoria, ya que ésta aumenta cuando el sujeto se somete a inyecciones de grelina^[21]Heidi, Ledford (6 de mayo de 2008). «Hunger hormone helps memory»..