RESUMEN

Origen: Células B (o beta) del islote de Langerhans.

Química: Polipéptidos formado por dos cadenas. La cadena A (21 aa) con un puente S-S intracatenario y la cadena B (30 aa). Ambas unidas por dos puentes S-S. Ambas cadenas muy conservadas aunque con ligeras diferencias entre las especies. Se forman dímeros de insulina junto con el zinc.

Biosíntesis y secreción: Por transcripción genética se produce la preproinsulina. La proinsulina en el gránulo B de secreción se transforma en insulina por actividad de las enzímas proteóliticas (endopeptidasas I y II, la carboxipeptidasa y la catepsina B) que requieren un ambiente ácido y la disminución de otra proteína, la clatrina. Hay todo un proceso importante de regulación al nivel de la membrana del gránulo, en cuanto al manejo de las bombas de protones y las translocasas iónicas. Además de la insulina se encuentra en el gránulos otras proteínas como el péptido C procedente de la clivación de la proinsulina, la pancreastatina, betagranina y la amilina de acciones no bien conocidas.

Plasma: Viaja libre y su secreción depende de los niveles plasmáticos de glucosa. Secreción basal es de 10 µU/ml. Los niveles en circulación portal son al menos, un 50% mayores que en la circulación periférica, dado que el higado inactiva hasta un 50% de la insulina que le llega. Como medida fiable de insulina es la del péptido C que se libera en forma equimolar con la insulina y es degradado más lentamente. Eliminando la insulina plasmática con anticuerpos, queda una actividad insulínica del 93% generada por proteínas que se conocen como AINS (fracción con actividad insulínica no suprimible) de las que un 5% se debe a las somatomedinas hepáticas y el resto a preoteínas de alto peso molecular (PAINS). Además también se puede encontrar en plasma proinsulina.

Nivel en plasma: Varían según niveles de glucosa en plasma. El nivel medio de insulina se cifra en 10 µU/ml.

Vida media: 5 minutos.

Metabolización: En hígado y tejidos diana mediante la acción de enzimas como la IDE (enzima de degradación de insulina) y la GIT (glutatión-insulina transhidrogenasa).

Mecanismo de acción: Unión a receptor específico, de gran afinidad y saturable, formado por dos subunidades alfa, unidas por un puente S-S y son los ligando del la hormona, y dos subunidades beta con actividad tirosin-cinasa que actúan en el citoplasma y cuya actividad se ve inhibida por las alfa mientras éstas no se unen a la hormona. La activación supone activación de proteínas IRS1 entre las que destacan la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3-k) que actúa en el metabolismo intermediario; la GRB-2 (proteína adaptadora) que actúan en el núcleo a través del sistema RAS y MAPK; y la fosfotirosina fosfatasa (SHPTP2) que desactiva la unión INS-R. Además por mecanismo no bien conocidos se activa la PLPC (fosfolipasa C) con aumento del calcio intracelular y los mecanismos intracelulares dependientes. También se produce disminución del AMPc en hígado y tejido adiposo.

Acciones biológicas: Exceptuando el cerebro, las gónadas, hematíes, túbulos renales, mucosa gastrointestinal y músculo esquelético activo, el resto de los tejidos son sensibles a la acción insulínica, aunque el efecto más potente se observe en el hígado, músculo esquelético en reposo y tejido adiposo. En el metabolismo intermediario actúa como hormona anabólica, por cuanto favorece la captación de glucosa, aminoácidos, ácidos grasos y glicerol y su transformación en depósitos energéticos. En el hígado activa la glucogenosíntesis e inhibe la glucogenólisis . Estimula la glucólisis e inhibe la glucogénesis. Activa de forma prioritaria a la piruvato deshidrogenasa lo cual favorece el desvío de piruvato a acetil-CoA que puede ser convertido en ácidos grasos o ser oxidada en el ciclo de Krebs. En definitiva inhibe la liberación hepática de glucosa y favorece la síntesis de proteínas a partir de la captación de aa circulantes. En músculo esquelético y corazón activa la captación de glucosa y su transformación a glucógeno, asi como la glicolisis para su transformación en aa y en proteínas. Activa la captación de aa y su transformación en proteínas. En tejido adiposo su principal papel es inhibir la liberación de AGL por lo que inhibe a la lipasa, pero también activa la captación de glucosa y su transformación en glicerol y síntesis de triglicéridos.

También activa la captación de aa y su transformación en proteínas. En cuantos a los iones favorece la entrada de potasio por activación de la bombda Na/K, con hiperpolarización de la célula y el incremento del calcio intracelular.

Entre las otras acciones tenemos: El estimulo directo de la reabsorción tubulo-distal del sodio, disminuyendo la excreción de sodio, potasio y agua. A nivel del hipotálamo ventromedial posiblemente disminuye el apetito actuando sobre el "centro de la saciedad". También iInhibe la síntesis y secreción del glucagón y en dosis altas puede tener efecto sobre el crecimiento al estimular los receptores de la IGF 1 y 2.

Regulación:

Regulación metabólica: La glucosa intracelular de las células B, a través del transportador GLUT2, se encuentra equimolar con la plasmática. Esta glucosa es metabolizada y el ATP y el NADPH generado son utilizados para cerrar los canales de K, con despolarización celular y apertura de los canales de calcio, incremento de éste y activación de la síntesis de insulina. También los aa (arginina, alanina y glicina) activan su síntesis y los cetoácidos como el acetoacetato y el ß-hidroxibutirato, así como los ácidos grasos libres (como el palmítico) parecen tener un efecto estimulador directo pero débil de su síntesis y liberación.
Regulación nerviosa: La activación simpática vía receptres alfa-2 inhibe su síntesis y secreción, sobre todo actuando al nivel de la acción de la glucosa. La activación parasimpárica activa su síntesis y secreción. En condiciones basales existe un tono simpático inhibidor.

Regulación hormonal: Las hormonas gastrointestinales secretina, gastrina y CCC tienen un efecto estimulador aunque a concentraciones mayores a las fisiológicas. Sin embargo el GIP (péptido inhibidor gástrico) y el GLP1 (péptido similar al glucagón 1) secretados por las neuronas entéricas, a sus concentraciones fisiológicas, ejercen un potente efecto estimulador de la insulina, aunque su efecto requiere la presencia de glucosa. Explica el hecho de que la glucosa administrada por vía oral tenga una mayor respuesta insulínica que si se administra por vía intravenosa. La hormona del crecimiento, la lipotropina, los estrógenos, las hormonas tiroideas y el glucagón tienen un efecto estimulador, mientras que el cortisol, la adrenalina la propia insulina, las prostaglandinas y la leptina ejercen un efecto inhibidor.

Alteraciones: La hipersecreción determina hipoglucemia mantenida que favorece la liberación de hormonas de acción contraria (glucagón, adrenalina, cortisol, etc.). Si la hipoglucemia es extrema se producen alteraciones de la conducta, pérdida de la conciencia, convulsiones y daño cerebral permanente con entrada en coma. La hiposecreción se conoce como diabetes mellitus de la que se conocen dos tipos: Tipo I: diabetes mellitus de comienzo juvenil, caracteriza por una ausencia total de insulina en plasma; y la Tipo II : diabetes mellitus de comienzo adulto, caracterizada por un nivel normal o elevado de insulina en sangre, pero una insensibilidad parcial o total en los tejidos diana. Consecuencias son poliuria, polidepsia, polifagia, acidosis, hiperlepidemia, etc. A largo plazo se producen daños en el riñón, piel, ojos y sistema nervioso, todos ellos relacionados con alteraciones en las proteínas posiblemente por glucosilación de éstas, que determinan un deterioro que puede llevar a la discapacidad o muerte del paciente.