LA GnRH (HORMONA LIBERADORA DE LA GONADOTROPINA)

LA GnRH. ESTRUCTURA, LOCALIZACIÓN, FUNCIONES Y REGULACIÓN

Decapéptido ^[1]Marques, Pedro; Skorupskaite, Karolina; Rozario, Kavitha S.; Anderson, Richard A.; George, Jyothis T. (2000). «Physiology of Gnrh and Gonadotropin Secretion» [Fisiología de la secreción de GnRH y Gonadotropina]. En De Groot, L. J.; Chrousos, G.; Dungan, K., eds. Endotext [Internet] [Libro de Endocrinología] (en inglés). South Dartmouth (Massachusetts): MDText.com, Inc. Consultado el 4 de abril de 2017.. Preprohormona de 921 aa (cromosoma 8  25.33 – 25.34 Mb ) Hay un segundo gen para esta molécula en el brazo corto del cromosoma 20. Este último péptido difiere del primero en cuatro aminoácidos. En el proceso de formación de la hormona se produce un péptido de 56 aa que se conoce como GAP o péptido relacionado con la GnRH.

Figura 2: Estructura química de la GnRH1

Se reconocen más de una forma de esta hormona. La GnRH-I fue descubierta por Guillemin y Schally en 1977. La GnRH-II se encuentra en todos los vertebrados y ampliamente distribuida en los tejidos no nerviosos (principalmente riñón, médula ósea y próstata). La GnRH-III se encuentra en hipotálamo relacionado con la secreción de la FSH (Lumpkin et al.1989,^[2]Lumpkin MD, McDonald JK, Samson WK & McCann SM 1989 Destruction of the dorsal anterior hypothalamic region suppresses pulsatile release of follicle stimulating hormone but not luteinizing hormone. Neuroendocrinology 50 229–235. Dees et al. 1999^[3]Dees WL, Hiney JK, Sower SA, Yu WH & McCann SM 1999 Localization of immunoreactive lamprey gonadotropin-releasing hormone in the rat brain. Peptides20 1503–1511.) y aunque no hay consenso ha sido propuesta por Yu et al. 2002^[4]Yu WH, Karanth S, Mastronardi CA, Sealfon S, Dean C, Dees WL & McCann SM 2002 Lamprey GnRH-III acts on its putative receptor via nitric oxide to release follicle-stimulating hormone specifically. Experimental Biology and Medicine 227 786–793.[Texto libre] como el posible FSH-F. La GnRH-I parece estar localizada en el hipotálamo que regula la LH. La GnRH-I y la II están estrechamente relacionadas. La GnRH-II puede ser la reguladora de las neuronas GnRH-I (Millar 2003) ^[5]Millar RP 2003 GnRH II and type II GnRH receptors. Trends in Endocrinology and Metabolism 14 35–43..

Figura 3: La GnRH

El mayor número de neuronas secretoras se encuentran en la región medial del área preóptica ^[6]Las neuronas secretoras de GnRH aparecen (en todos los mamíferos) en el órgano vomeronasal entre 8 y 12 semanas desde el inicio de la gestación y pueden verse hasta la semana 19 a lo largo del nervio vomeronasal y del nervio terminal, por donde migran a diversas regiones del cerebro y en particular al hipotálamo. La ausencia de migración de las células secretoras de GnRH perturba el desarrollo del sistema reproductor y, en la especie humana, determina el … Continúe leyendo. Axones a la eminencia media. También a sustancia gris periacueductal y otras regiones del sistema límbico.

Se encuentran GnRH en otros tejidos como cerebro medio, ganglios simpáticos, riñón, médula ósea, linfocitos B y T y cánceres de mama y próstata.

Muestran secreción cíclica y pulsátil con una frecuencia variable de entre 60-90 min., según el animal. Es una propiedad intrínseca de las neuronas secretoras que están bajo el influjo de moduladores externos (estrógenos, opiáceos, catecolaminas (beta1) dopamina, IGFI e IGFII, FGF2 e insulina)(Mellon et al 1990)^[7]Mellon PL, Windle JJ, Goldsmith PC, Padula CA, Roberts JL & Weiner RI 1990 Immortalization of hypothalamic GnRH neurons by genetically targeted tumorigenesis. Neuron 5 1–10.. La secreción es calcio dependiente. Esta pulsatilidad evita la refractariedad de sus células diana y que la secreción de las hormonas producidas por sus células diana sea diferencial y dependiente de la frecuencia del pulso. Así, pulsos bajos de 1 cada 60-90 minutos favorecen el incremento de la FSH y decremento de la LH. Pulsos más altos determinan lo contrario.

REGULACIÓN:

El esteroide neuroactivo alopregnanolona  (3alfa-5alfa-tetrahidroprogesterona)(THP) es un neuromodulador esteroide derivado de la progesterona, relacionado con el estrés y la ansiedad en la pubertad. Esta hormona aparece bajo estrés y calma la actividad nerviosa y reduce el estado de ansiedad. Ayuda al sujeto adulto a adaptarse y funcionar en medio de la tensión. Wang et als, 2010 ^[8]Wang JM, Singh C, Liu L, Irwin RW, Chen S, Chung EJ, Thompson RF, Brinton RD. (2010).Allopregnanolone reverses neuron and cognitive deficits in a mouse model of Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 107:6498–6503.. Sin embargo en jóvenes parece que su acción es la contraria debido a que se une a una subunidad del receptor que ejerce un efecto contrario (excita el sistema nervioso central), suprime la liberación de GnRH a través de un mecanismo mediado por el receptor GABA_A(Calogero AE et al 1998) ^[9]Calogero AE, MA Palumbo, AM Bosboom, N Burrello, E Ferrara, G Palumbo,F Petraglia, and R D’Agata. The neuroactive steroid allopregnanolone suppresses hypothalamic gonadotropin-releasing hormone release through a mechanism mediated by the gamma-aminobutyric acidA receptor. Journal of Endocrinology (1998) 158, 121-125 [Texto completo].

El estradiol ejerce up regulation (regulación heteróloga). Estimula las neuronas dopaminérgicas y beta-endorfinérgicas que inhiben su secreción.

La Kisspeptina, procedente de neuronas del núcleo arqueado y área ventral del núcleo periventricular, ejerce un efecto estimulador sobre las neuronas del área preóptica que secretan la GnRH y es fundamental para iniciar el ciclo LH/FSH en la pubertad.

La CRH y ADH también inhiben su secreción (posible vía de acción del estrés).

La secreción continua disminuye el número y expresión de receptores (down regulation).

ACCIONES:

Regula la secreción de la LH y FSH, aunque se piensa que más de la primera. Cada pulso de GnRH libera en sangre LH y FSH aunque esta última no siempre. De acuerdo con la información más reciente ( Padmanabhan & McNeilly 2001 ),^[10]Padmanabhan V& McNeilly AS 2001 Is there an FSH-releasing factor? Reproduction 121 21–30.[Abstract] la estimulación eléctrica del hipotálamo anterior dorsal-núcleo paraventricular modifica la liberación de la FSH sin modificar los pulsos de LH. Lo que podría apoyar la propuesta de McCann en 1964 de la existencia de un centro hipotalámico y un factor hipotalámico liberador de la FSH (FSH-F).

Se ha comprobado el papel inhibidor de la GnRH-II en cánceres de ovario, endometrial, glioblastomas, melanomas (Grundker et al. 2002^[11]Grundker C, Gunthert AR, Millar RP & Emons G 2002 Expression of gonadotropin-releasing hormone II (GnRH-II) receptor in human endometrial and ovarian cancer cells and effects of GnRH-II on tumor cell proliferation. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 87 1427–1430.[Texto libre], Tang et al. 2002^(8b), van Groeninghen et al. 1998 ^[12]van Groeninghen J , Kiesel L, Winkler D & Zwirner M 1998 Effects of luteinising-hormone-releasing hormone on nervous-system tumours. Lancet 352 372–373..

La secreción pulsátil sensibiliza a sus células diana con un incremento del número y expresión de receptores (up-regulation).

Rn-LHRH (Gadenilciclasa). Dos tipos identificados el I y II. El II tiene muchísima más afinidad por la GnRH-II que por la I. Este receptor está ligado a la proteína G y su activación supone incremento del calcio libre intracelular para los procesos secretorios y del diacilglicerol para los procesos productivos. También regula sus propios receptores.

Existen un gran número de agonistas y antagonistas utilizados para el tratamiento del cáncer donde estos péptidos están involucrados y para el control del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal.

Su origen de la placoda olfatoria en el desarrollo embrionario y la existencia de neuronas GnRH en la mucosa olfatoria y órgano vomeronasal del adulto humano, así como receptores GnRH en la mucosa quimiosensora da idea de una posible regulación paracrina de las neuronas olfatorias y su posible implicación entre los cambios de actividad sexual y los olores corporales durante el ciclo menstrual de la mujer e incluso en los fenómenos relacionados con las feromonas Wirsig-Wiechmann 2001 ^[13]Wirsig-Wiechmann CR 2001 Function of gonadotropin-releasing hormone in olfaction. Keio Journal of Medicine 50 81–85. , Rugarli et al. 2002 ^[14]Rugarli EI, Di Schiavi E, Hilliard MA, Arbucci S, Ghezzi C, Facciolli A, Coppola G, Ballabio A & Bazzicalupo P 2002 The Kallmann syndrome gene homolog in C. elegans is involved in epidermal morphogenesis and neurite branching. Development 129 1283–1294.[Texto completo]. Ver también Trotier y Doving (2002) ^[15]Trotier D. y Doving K. (2002). Detección de feromonas. Mente y Cerebro (Scientif American) 6 42-49..

Deficiencias de GnRH. Ver el artículo de Vaishali Popat, Ziad Rafic Hubayter & Karim Anton Calis del 2008 .