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LA GHRH (HORMONA LIBERADORA DE LA GH)
OBJETIVOS
- Comprender cuál es el papel de la GHRH en el eje endocrino somatotrópico.
LA GHRH. INICIO DEL EJE SOMATOTRÓPICO
La GHRH (también conocida como somatocrinina) procede de una preprohormona de 107 a 108 aa (cromosoma 20 p12 or q11.2-q12 ). Es un péptido de 44 aa (GHRH 1-44) con terminal carboxilo amidado. Molécula flanqueada en su preprohormona por dos argininas en su extremo -N y una arginina en su extremo -C. La GHRH 1-40 y la GHRH 1-37 son dos moléculas que también se han encontrado y tienen actividad fisiológica.
Su identificación en humanos fue en 1984 en extractos de hipotalámicos humanos. (Ling y cols., 1984 [1]Ling, N.C., Esch, F . , Bohlen, P., Brazeau, P., Wehrenberg, W.B. and Guillemin, R. (1984) Isolation, Primary Structure and Synthesis of Human Growth Hormone-releasing factor Analogs Substituted at Position -1. Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 81:4382-4386).
HO-Tyr- Ala- Asp- Ala- Ile- Phe- Thr- Asn- Ser- Tyr- Arg- Lys- Val- Leu- Gly- Gln- Leu- Ser- Ala- Arg- Lys- Leu- Leu- Gln- Asp- Ile- Met- Ser- Arg- Gln- Gln- Gly- Glu- Ser- Asn- Gln- Glu- Arg- Gly- Ala- Arg- Ala- Arg- Leu-NH2
Estas moléculas se han encontrado en varias especies de mamíferos sin diferencias moleculares importantes lo que implica ausencia de especificidad filogenética.
Fue demostrada su existencia en 1960 por Reichlin [2] Bohlen P, Brazeau P, Bloch B, Ling N, Gaillard R & Guillemin R 1983 Human hypothalamic growth hormone releasing factor (GRF): evidence for two forms identical to tumor derived GRF-44-NH2 and GRF-40. Biochemical and Biophysical Research 114 930–936. e identificada en 1982 por Guillemin et al. [3]Guillemin R, Brazeau P, Bohlen P, Esch F, Ling N & Wehrenberg WB 1982 Growth hormone-releasing factor from a human pancreatic tumor that caused acromegaly. Science 218 585–587. (Texto) y Bohlen et al. 1983 [4]Reichlin S 1960 Thyroid function, body temperature regulation and growth in rats with hypothalamic lesions. Endocrinology 66 340–354..
Figura 1. GHRH (Hormona hipotalámica activadora de la secreción de la GH.
Su origen está en las neuronas del núcleo arqueado con axones a la eminencia media.
Otros orígenes de la GHRH son: páncreas, mucosa epitelial del tracto gastrointestinal y en células tumorales pancreáticas, donde su función fisiológica no se conoce aún.
La GHRH intestinal tiene una estructura similar a la familia de péptidos intestinales como el péptido histamina-isoleucina (PHI), la secretina, el glucagón, el VIP y el PIG, y aumenta como el resto de los péptidos tras la ingesta. También se encuentra en concentración importante en el páncreas exocrino y endocrino, a través del receptor-VIP pancreático. (Waelbreck 1985).
MECANISMO DE ACCIÓN DE LA GHRH
La GHRH interactúa con su RECEPTOR de la membrana somatotrofa (Seifert y cols 1985, 1986) (cromosoma 7) activando al AMPc dependiente de calcio y de la acción de la calmodulina, mediante la activación de la protein-Kinasa-AMPc dependiente. Familia de receptores acoplados a la proteína G disminuyendo fosfolípidos e incrementando la transcripción. (Ver mecanismo de acción).También incrementa el metabolismo del fosfatidil-inositol, pero de forma lenta.
Péptidos antagonistas de la GHRH con múltiples sustituciones han mostrado tener acción inhibidora sobre la secreción de la GH y sobre el crecimiento tumoral. (Varga et al. 2004) [5]Varga JL, Schally AV, Horvath JE, Kovacs M, Halmos G, Groot K, Toller GL, Rekasi Z & Zarandi M 2004 Increased activity of antagonists of growth hormone-releasing hormone substituted at positions 8, 9, and 10. PNAS 101 1708–1713.[Texto completo].
El número de receptores para la GHRH aumenta con la concentración de glucocorticoides en sangre. Y la prostaglandina E2 estimula la liberación de GH de una forma aditiva a la GHRH.
Por otro lado la inhibición de la lipoxigenasa disminuye la liberación de GH estimulada por la GHRH y la inhibición de la diglicérido-lipasa antagoniza la acción de la GHRH (Cronin y col 1985)[6]Cronin, M.J., MacLeod, R.M. and Caconico, P.L. (1985) Modification of Basal and GRF-Stimulated Cyclic AMP Levels and Growth Hormone Release by Phospholipid Metabolic Enzyme Inhibitors. Neuroendocrinology, 40: 332-338. Así mismo la triyodotironina incrementa el efecto estimulador de la GHRH sobre la liberación de la GH (Vale, 1974)[7]Vale, W . , Rivier, C ., Brazeau, P. and Guillemin, R. (1974) Effect of Somatostatin on the Secretion of Thyrotropin and Prolactin. Endocrinology, 95: 968-977.
La SST inhibe la liberación de GH estimulada por la GHRH (Cronin1983)[8]Cronin, M.J., Rogol., A.D., McLeod, R.M., Keefer, D.A. Login, I.S., Borges, J.L.C. and Thorner, M.O. (1983) Biological Activity of a Growth Hormone Releasing Factor Secreted by a Human Tumor. American Journal of Physiology, 244: E346-E353. La GHRH estimula el incremento de la SS en la eminencia media..
FUNCIONES Y REGULACIÓN
La GHRH favorece la expresión del receptor para la GHRELINA en la adenohipófisis y su acción sobre la GH. Factores como el incremento de GH, excesos de glucocorticoides, hipertiroidismo y deprivación de alimentos, son factores que inhiben la secreción de la GHRH, disminuyen por tanto el efecto de la GHRELINA sobre la GH.
Figura 2. Funciones y regulación de la GHRH.
La secreción de GH estimulada por opioides es inhibida por la disminución de la GHRH (Miki, et cols.,1984)[9]Miki, N . , Ono, M. and Shizume, K. (1984) Evidence that Opiatergic and Alpha Adrenergic Mechanisms Stimulate Rat Growth Hormone Release Via Growth HormoneReleasing Factor (GRF). Endocrinology, 114: 1950-1952. Por otra parte el GABA estimula la liberación de GH.
La secreción pulsátil de la GHRH depende de la interacción con la GIH (SS).
Regula la síntesis y secreción de la GH, potenciada por la acción de la GHRELINA gástrica, cuya acción sobre la GH es más potente que la propia GHRH y por mecanismos diferentes (Takaya et al. 2000 [10]Takaya K, Ariyasu H, Kanamoto N, Iwakura H, Yoshimoto A, Harada M, Mori K, Komatsu Y, Usui T, Shimatsu A et al. 2000 Ghrelin strongly stimulates growth hormone release in humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 85 4908–4911.[Texto completo]) . Hay otros péptidos sin relación estructural con la GHRH e incluso de orígenes diferentes que tienen efectos secretagogos similares a esta hormona hipotalámica, denominados GHRP ( Bowers 1999 [11]Bowers CY 1999 Growth hormone-releasing peptides. In Handbook of Physiology, Section 7: The Endocrine System, pp 267–297. Ed JL Kostyo. Oxford, UK: Oxford University Press.).
La GHRH parece ser responsable directo del sueño de onda lenta (Obál F. y Krueger J. 2001 [12] Obál F, Krueger J (2001). "The somatotropic axis and sleep.". Rev Neurol (Paris) 157 (11 Pt 2): S12–5. [Abstract]2004 [13] Obál F, Krueger J (2001). "GHRH and sleep.". Sleep Med Rev. 2004 Oct;8(5):367-77. [Abstract]).
ENLACES DEL TEMA EN LA WEB
1.GHRH (Wikipedia)
2.Hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH): análisis de la modulación de su acción sobre la hormona de crecimiento. Tesis doctoral de Antonio Gómez-Pan. 2015, pag: 24-52.
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