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FISIOLOGIA / SISTEMA ENDOCRINO / EJE SOMATOTRÓFICO / HIPOTÁLAMO ENDOCRINO / ADENOHIPÓFISIS / HORMONA DEL CRECIMIENTO
HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH)
HORMONA DEL CRECIMIENTO
LA HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH) ES UNA HORMONA ADENOHIPOFISARIA QUE PERTENECE AL EJE SOMATOTRÓFICO Y QUE A TRAVÉS DE LAS SOMATOMEDINAS DE SUS TEJIDOS DIANA, EJERCE SU ACCIÓN SOBRE EL CRECIMIENTO DEL ORGANISMO Y EL METABOLISMO.
TABLA DE CONTENIDO
LA GH Y EL EJE SOMATOTRÓFICO
Esta hormona forma parte del eje somatotrófico.
Figura 1: Eje somatotrófico.
LA GH. ESTRUCTURA, LOCALIZACIÓN, PRODUCCIÓN Y TRANSPORTE
En 1921 se descubrió que los extractos de adenohipófisis ejercían efecto sobre el crecimiento. En 1946 Choh-hao Li aísla la molécula activa responsable de dicho efecto. Fue también el primero en sintetizar la hormona de crecimiento en 1970. La GH se sintetiza en las células somatotrópicas, abundantes en la región lateral adenohipofisarias (Friesen et al. 1970[1] Friesen H, Guyda H, Harcly J. Biosintesis of human growth hormone and prolactin. J Clin Endocrino 1 Metab.1970;31:611-624.). Su secreción y síntesis está mediada por el GHRH del núcleo paraventricular (VPN) en el hipotálamo, interviniendo el glutamato como mediador [2]Isaac Zamora-Bello, María-Leonor López-Meraz. Revista electrónica de Neurobioliología. Revisión, 2020.Químicamente es una cadena polipeptídica globular de 191 aa con dos puentes disulfuro en las posiciones 53 y 165, 182 y 189 y un peso molecular de 22.65 KD (Figura 2). Está codificada por dos genes del cromosoma 17 región q22-q24 [3]Genes estrechamente relacionados con los genes que originan la hormona somatotrófica gonocoriónica (lactógeno placental)(hPL).que dan lugar a la HG-1 y la HG-2. En el plasma, se pueden encontrar otras isoformas de esta molécula, destacando la 20 K que se encuentra en un 20%, de función aún no bien conocida.
Figura 2. Origen, estructura y transporte plasmático.
El rango normal en plasma para adultos es de 0 a 3 ng/mL, durante los picos de secreción pueden llegar a 5-45 ng/mL. Los pulsos son máximos durante el desarrollo puberal (en intervalos de 3 a 5 horas) y disminuyen a partir de los 20 años, siendo mínimos tanto en amplitud como en frecuencia a partir de los 55-60 años (“somatopausia") afectando a la masa muscular, grasa y ósea. El decrecimiento es de un 14% por década a partir de los 20 años. Es especialmente durante la fase del sueño conocida como REM (Movimiento Rápido de los Ojos) cuando el cuerpo libera mayor cantidad de la hormona (el 50% en fase 3 y 4), reparando los tejidos que sufren desgaste durante los movimientos corporales y actividades mentales. Por esto, vemos una vez más la importancia del descanso y de noches bien dormidas (Takahashi et al 1968, [4]Takahashi Y, Kipnis D, Daughaday W (1968). "Growth hormone secretion during sleep". J Clin Invest 47 (9): 2079–90. [Texto completo], Van Cauter et al. 2004[5]Van Cauter E, Latta F, Nedeltcheva A, Spiegel K, Leproult R, Vandenbril C, Weiss R, Mockel J, Legros JJ, Copinschi G (June 2004). "Reciprocal interactions between the GH axis and sleep". Growth Horm. IGF Res. 14 Suppl A: S10–7 [Abstract].
Para su medida ver el siguiente artículo. Su vida media en niños y adultos es de 6 a 20 min. Producción diaria de 0,2 a 1 mg (adultos) de tipo pulsátil. Su metabolización se realiza principalmente en el hígado.LA GH. MECANISMO DE ACCIÓN
En su mecanismo de acción la GH interactúa con sus tejidos diana de forma análoga a como lo hacen el resto de las hormonas somatomamotrópicas. Es decir, se une a un receptor de membrana RHC, que se dimeriza tras la unión a la hormona y activa al complejo tirosincinasa JAK-2 citoplasmático (familia Janus de cinasas de tirosina citoplasmática). Esta activación supone fosforilaciones tanto de las porciones citoplasmáticas del receptor como de otros complejos proteicos citoplasmáticos, como las STAT (moléculas traductoras de señal y activadores de transcripción)[6]Waters MJ, Hoang HN, Fairlie DP, Pelekanos RA, Brown RJ. New insights into growth hormone action. J Mol Endocrinol 2006 36: 1-7.[7]Herrington J, Smit LS, Schwartz J, Carter-Su C. The role of STAT proteins in growth hormone signaling. Oncogene 2000 19: 2585. que unido al receptor por su porción citoplasmática y fosforilado se dimeriza y libera del receptor para realizar sus funciones tanto al nivel citoplasmático como al nivel nuclear, favoreciendo la transcripción génica. Igualmente se activa el complejo ras-MAPK (proteínas cinasas activadas por mitógenos)[8]Ling L, Zhu T, Lobie PE. (2003). Src-CrkII-C3G-dependent activation of Rap1 switches growth hormone-stimulated p44/42 MAP kinase and JNK/SAPK activities. Journal of Biological Chemistry, 278: 27301-27311. encargado de los procesos de proliferación y biosintéticos de la célula. Y también canales de calcio.
Este receptor se encuentra distribuido en el hígado, el pulmón, el riñón, las glándulas mamarias, el músculo estriado, el tejido adiposo, el tálamo, el estriado, la formación reticular y el hipocampo [9]Burton KA, Kabigting EB, Clifton DK, Steiner RA. Growth hormone receptor Messenger ribonucleic acid distribution in the adult male rat brain and its colocalization in hypothalamic somatostatin neurons. Endocrinology 1992 131:958–63[10]Lobie PE, Garcia-Aragon J, Lincoln DT, Barnard R, Wilcox JN, Waters MJ. Localization and ontogeny of growth hormone receptor gene expression in the central nervous system. Brain Res Dev Brain Res 1993 74:225–233.[11]Arce VM, Devesa P, Devesa J. Role of growth hormone (GH) in the treatment on neural diseases: from neuroprotection to neural repair. J Neurosci Res 2013 76: 179-186.[12]Arámburo C, Alba-Betancourt C, Luna M, Harvey S. Expression and function of growth hormone in the nervous system: a brief review. Gen Comp Endocr 2014 203: 35-42..
(Ver figuras 3 y 4).
Figuras 3 y 4. Mecanismo de acción de la GH. RHC
LA GH. ACCIONES
La GH ejerce su acción en muchos tejidos y órganos (hueso, cartílago, músculo, hígado, corazón, pulmones, riñones, intestino, páncreas, suprarrenales, etc.). En general, su papel es promover el crecimiento de los órganos y tejidos y presenta un papel ANABÓLICO. Para ello, también actúa sobre el metabolismo, asegurando por un lado el aporte adecuado de aa a los tejidos y la síntesis de proteínas y por el otro, favoreciendo la salida de sustratos energéticos (AGL) procedentes de la lipólisis en el tejido adiposo y aumento de la glucemia, para lo cual ejerce diferentes acciones tanto en hígado (favoreciendo la gluconeogénesis) como en los tejidos que captan glucosa (inhibiéndolos). También actúa sobre el riñón para movilizar hacia los tejidos en crecimiento, el Na+ y el K+. Figura 5.
Figura 5. Acciones de la GH.
Al nivel del sistema nervioso central, además de sus efectos sobre la sinaptogénesis y neurogénesis, en el adulto favorece la sensación de bienestar.
Tiene acción lactogénica intrínseca.
La mayoría de estas acciones las realiza junto con otras hormonas (esteroides sexuales, h. tiroideas, etc.), pero sobre todo a través, unas veces y en conjunción otras, de otra hormona producida principalmente en el hígado, aunque también en otros tejidos (cartílagos, músculo, etc.), por acción estimuladora de la propia GH y que se denomina IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina) o somatomedina C. La de los tejidos tiene acción autocrina y paracrina.
LA GH, IGF-1. ACCIONES SOBRE EL CRECIMIENTO
La GH por sí sola no tiene efecto sobre el crecimiento del organismo, para ello necesita la conjunción temporal de otras hormonas como los esteroides sexuales, insulina, hormonas tiroideas, así como el buen funcionamiento del hígado y una buena nutrición. Y sobre todo necesita de la participación de la IGF-1 sintetizada en los tejidos diana de la GH. Salvo en el crecimiento intrauterino donde actúa una IGF-2 independiente de la GH.
Figura 6. Acción de la GH sobre el crecimiento de los tejidos.
Para realizar su función en el crecimiento, no solamente actúan en la transcripción genética necesaria para la proliferación celular, sino que también actúan sobre el metabolismo y equilibrio hidrosalino, para favorecer dicho crecimiento.
Como se ve en la figura 6, la GH interactúa con sus tejidos diana y el hígado para activar la liberación de la IGF-1 (somatomedina C) que es la hormona efectora final del eje somatotrófico. Para ello la GH necesita un ambiente hormonal óptimo (insulina, T3, hormonas sexuales) y un estado nutricional también óptimo. La IGF-1 tisular refuerza su secreción por vía autocrina y paracrina y la IGF-1 plasmática, procedente de la acción de la GH sobre el hígado, también refuerza la liberación de la IGF-1 tisular.
LA GH, IGF-1. ACCIONES SOBRE EL ESQUELETO
La acción de la IGF-1 sobre el esqueleto requiere GH además de la participación de los andrógenos y las hormonas tiroideas, estimulando el conjunto de todas ellas la condrogénesis, sulfatación de la condroitina, proliferación celular ósea e incremento de la actividad metabólica. Actualmente hay datos que indican que es la GH quien estimula en los condrocitos tanto la expresión del gen codificador de la somatomedina como sus receptores, siendo la liberación de ésta la que determina la diferenciación y proliferación posterior de éstos, junto con la circulante. Además, la GH de forma directa estimula la formación de precondrocitos y condrocitos. En consecuencia los discos epifisarios cartilaginosos se ensanchan depositándose más matriz en los extremos de los huesos largos. Mientras no se cierre la epífisis ósea (es decir, se funden epífisis con diáfisis), el hueso crece en longitud. El cierre epifisario se acelera con el incremento en el nivel plasmático de los esteroides sexuales, característico del desarrollo puberal. El efecto androgénico parece ser independiente al de la GH, sin embargo la aparición de estrógenos a valores no muy altos al estimular la secreción de GH, explican el hecho de que el desarrollo general de las mujeres durante la pubertad sea más rápido que el de los varones, aunque el de estos últimos sea mayor por el mayor nivel de andrógenos. Sin embargo, cuando los estrógenos alcanzan valores altos característicos de la pubertad más avanzada, ejercen el mismo efecto que los andrógenos en el cierre epifisario. (En los humanos hay dos periodos de crecimiento acelerado: uno en la lactancia, en parte continuación del desarrollo fetal; y el otro en la pubertad tardía como consecuencia de la participación de la GH, HT y hormonas sexuales).
Figura 7. Acción de la GH sobre el crecimiento del esqueleto.
Las hormonas tiroideas, además de estar implicadas en el desarrollo óseo favoreciendo la acción de las somatomedinas y GH, también actúan como hormonas tróficas adenohipofisarias, en el sentido de que son necesarias para una secreción normal de GH. Estas hormonas determinan de forma independiente a la GH, la configuración externa normal del individuo (proporción corporal, contorno facial, crecimiento dental, osificación, etc). No hay que olvidar la relación entre estos dos ejes hormonales, mediada por la somatostatina, la cual además de inhibir la secreción de GH, también inhibe la secreción de TSH. Tampoco se descarta la posibilidad de que la prolactina y las gonadotropinas estimulen bien, la secreción de GH por un efecto directo sobre el hipotálamo o las células somatotrófas, o bien estimulando la síntesis periférica de somatomedinas dada la similitud estructural que por ejemplo tiene la prolactina con la GH.
Los niveles altos de estrógenos circulantes inhiben la producción hepática de somatomedinas así como los niveles farmacológicos de cortisol. Por otro lado, el ayuno, la deprivación proteica, la disminución de aporte calórico y la deficiencia en insulina son factores que inducen una disminución hepática de síntesis de somatomedinas.
Figura 8. Importancia relativa de las hormonas en el crecimiento humano según la edad.
LA GH, IGF-1. ACCIONES SOBRE EL METABOLISMO
La GH, de forma directa, disminuye la captación y utilización de la glucosa por lo que provoca una hiperglucemia, y estimula la lipólisis en el tejido adiposo, con el consiguiente incremento de AGL en el plasma. Efectos potenciados por el cortisol, adrenalina y glucagón, que favorecen el aporte de glucosa al cerebro.
Figura 9. Acciones metabólicas de la GH.
En el hígado estimula la síntesis de ARN, de proteínas, la gluconeogénesis y la síntesis de somatomedinas. En el músculo disminuye la captación de glucosa (efecto anti insulínico)(realmente más que la captación lo que afecta es a la fosforilación inicial de la glucosa), incrementa la captación de aminoácidos y estimula la síntesis de proteínas y somatomedina I (C). En el tejido adiposo, disminuye la captación de glucosa y estimula la lipólisis, efecto anti insulínico. Todos estos efectos se realizan de forma óptima si está presente en el medio el cortisol, la adrenalina y el glucagón. En consecuencia su efecto metabólico general respecto al metabolismo proteico es la elevación del fósforo plasmático y el descenso en las cifras de nitrógeno ureico y de aminoácidos en plasma. En el metabolismo glucídico, es diabetógena por estimular la salida hepática de glucosa y ejercer un efecto antiinsulínico en el músculo y tejido adiposo. Por lo que respecta al metabolismo graso, su acción es claramente lipolítica y cetógena, incrementando los niveles de ácidos grasos libres en sangre. Este incremento, que tarda varias horas en aparecer, da lugar a un aumento en las reservas energéticas circulantes esencial en condiciones de hipoglucemia, como pueden ser el ayuno prolongado o el estrés. Y esencial en situación de estrés por hacer disponible la glucosa en sangre. También disminuye el colesterol circulante.
La IGF-1, también ejerce acciones sobre el metabolismo, pero al parecer sólo en concentraciones altas (agudas), y por su similitud con la insulina, los efectos metabólicos son similares a ésta. En las células musculares estimula la producción de proteínas y otros componentes celulares, mientras que en los tejidos adiposos potencia el uso de la grasa como fuente de energía. En otros tejidos, el IGF-1 inhibe la transferencia de glucosa a través de la membrana celular por parte de la insulina. Como consecuencia, las células se ven obligadas a emplear las grasas para obtener energía.
Estas acciones metabólicas están relacionadas con determinadas situaciones nutricionales y algunas respuestas sistémicas generales. En una DIETA NORMAL, la glucosa y los aminoácidos absorbidos tras la digestión suponen un estímulo para la liberación de insulina la cual favorece una hipoglucemia que junto con la presencia de los aa en plasma, estimula la secreción de hormona del crecimiento. Estas acciones llevan al estímulo del crecimiento, pues se dispone de la IGF-1 hepática gracias a la presencia de la insulina.
Figura 10. Acciones metabólicas de la GH y IGF-1 ante una ingesta calórica normal.
Cuando se produce una situación de AYUNO, la hipoglucemia generada estimula los centros glucostáticos hipotalámicos y entre otras consecuencias, una de ellas es el incremento en la secreción de GH, cuyas acciones directas sobre el metabolismo llevan a un incremento de la glucosa en sangre, necesaria para aquellos tejidos dependientes de glucosa. Este incremento de GH no lleva aparejado crecimiento, dado que la falta de insulina (por la falta de nutrientes dietéticos) disminuye la posibilidad hepática de producir IGF-1.(Nørrelund H. 2005 [13]Nørrelund H (April 2005). "The metabolic role of growth hormone in humans with particular reference to fasting". Growth Horm. IGF Res. 15 (2): 95–122.).
Figura 11. Acciones metabólicas de la GH ante el ayuno.
Ante una DIETA RICA EN PROTEÍNAS, se produce un estímulo en la secreción de GH, que favorece la captación de aa y su transformación en nuevas proteínas. Pero también se favorece el crecimiento, ya que los altos niveles de aa en sangre favorecen la liberación de insulina y ésta la liberación de IGF-1.
Figura 12. Acciones metabólicas de la GH ante una dieta proteica.
LAS DIETAS RICAS EN HIDRATOS DE CARBONO, no favorecen la liberación de GH, pero si la de insulina, con lo que se produce un flujo de nutrientes hacia el almacenamiento de energía. Tampoco se favorece el crecimiento.
Figura 13. Acciones metabólicas de la GH ante una dieta rica en carbohidratos.
Recordar también que un nivel alto de GH mantenido en el tiempo, puede llevar a una diabetes permanente debido a su efecto anti insulínico por un lado y por el otro al efecto estimulador que tiene sobre la secreción pancreática de insulina, que puede resultar en agotamiento de la misma.
ACCIONES SOBRE EL CEREBRO DE LA GH/IFG-1
Se ha sugerido, que la HC tiene un papel importante en el desarrollo del sistema nervioso central desde su estado embrionario[14]Harvey S, Hull K. Neural growth hormone. J. Mol. Neurosci 2003 20: 1-13.[15]Scheepens A, Sirimanne ES, Breier BH, Clark RG, Gluckman PD, Williams CE. Growth hormone as a neuronal rescue factor during recovery from CNS injury. Neuroscience 2001 104: 677-687.. También está implicada con la plasticidad cerebral a diferentes niveles.
Olivares-Hernández JD y col en el 2018[16]Olivares-Hernández JD, García-García F, Camacho-Abrego I, Flores G, Juárez-Aguilar E. Intracerebroventricular administration of growth hormone induces morphological changes in pyramidal neurons of the hippocampus and prefrontal cortex in adult rats. Synapse 2018 72: 1–8., reportaron que la HC favorece la espinogénesis en las dendritas de las neuronas hipocampales y corticales de ratas, lo que podría explicar la participación de la HC en la cognición, la memoria de trabajo y a largo plazo.
Desde 1993 [17] Lobie PE, Garcia-Aragon J, Lincoln DT, Barnard R, Wilcox JN, Waters MJ. Localization and ontogeny of growth hormone receptor gene expression in the central nervous system. Brain Res Dev Brain Res 1993 74:225–233., se sabe, por inmunoreactividad, de la presencia del RHC en las células piramidales del hipocampo, en las neuronas del hipotálamo y en astrocitos de ratas neonatas, lo que sugiere que la HC puede ejercer acciones directas sobre estas células. La HC está presente en el hipocampo, debido a su síntesis extra hipofisaria, misma que se lleva a cabo por las neuronas hipocampales, donde puede actuar como un neuromodulador local [18]Sun LY, Al-Regaiey K, Masternak MM, Wang J, Bartke A. Local expression of GH and IGF-1 in the hippocampus of long-lived mice with GH deficiency. Neurobiol aging 2005 26: 929-937.. Deficiencia de HC presentan trastornos neurológicos y cognitivos como son la pérdida de memoria, alteraciones del sueño, trastornos del estado de ánimo y déficits de atención[19]Nyberg F, Hallberg M. Growth hormone and cognitive function. Nat Rev Endocrinol 2013 9: 357-365.. Además, la disminución de la secreción de HC durante la vejez se relaciona con las consecuencias cognitivas propias de la edad, como la pérdida de memoria, junto con diversas alteraciones metabólicas y endocrinas, entre las que resaltan un mayor riesgo cardiovascular, resistencia a la insulina, una reducción de la masa magra y la densidad ósea, niveles elevados de colesterol total, de lipoproteínas de baja densidad y de triglicéridos, así como niveles elevados de fibrinógeno.
RELACIÓN ENTRE LA GH Y EL SISTEMA INMUNE
Desde hace años se conoce la relación existente entre el sistema inmune y el sistema nervioso central [20]Kelley KW, Weigent DA, Kooijman R. Protein Hormones and Immunity. Brain Behav Immun 2007; 21(4):384–392. y los mediadores que intervienen[21]O’Connor JC, McCusker RH, Strle K, Johnson RW, Dantzer R, Kelley KW. Regulation of IGF-I function by proinflammatory cytokines: at the interface of immunology and endocrinology. Cell Immunol 2008; 252:91-110. , y también con el sistema endocrino. Redelman y col. en 2008 muestran la relación de la HC y la Prolactina con el sistema inmune[22]Redelman D, Welniak LA, Taub D, Murphy WJ. Review Neuroendocrine hormones such as growth hormone and prolactin are integral members of the immunological cytokine network. Cel Immunol 2008; 252:111–121.. En concreto, estas hormonas actúan como inmunomoduladores en el sistema inmune, ya que mejoran la proliferación de linfocitos T y estimulan la liberación de citoquinas y de óxido nítrico por parte de los macrófagos [23]Tripathi A, Sodhi A. Production of nitric oxide by murine peritoneal macrophages in vitro on treatment with prolactin and growth hormone: Involvement of protein tyrosine kinases, Ca2+, and MAP kinase signal transduction pathways. Mol Immunol 2007; 44:3185–3194. . Se ha comprobado que los linfocitos son capaces de producir hormonas como GH, PRL, ACTH, TSH, IGF-1, leptina y gonadotropinas[24]Mocchegiani E, Santarelli L, Costarelli L, Cipriano C, Muti E, Giacconi R, Malavolta M. Plasticity of neuroendocrine–thymus interactions during ontogeny and ageing: role of zinc and arginine. Ageing Res Rev 2006; 5:281–309..
La HG también actúa en el sistema inmune incrementando el número de timocitos, la producción de citoquinas tales como interleuquina-1β (IL-1β), interleuquina-12p40 (IL-12p40) e IFN-γ, además de inducir la producción de quimoquinas como la proteína inflamatoria de macrófagos-1 beta (MIP-1β por sus siglas en inglés macrophage inflammatory protein). Produce altas concentraciones de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), IFN-γ y óxido nítrico, lo que sugiere que la GH puede ser considerada como una sustancia inmunomoduladora para controlar la replicación de parásitos[25]Frare EO, Elena Santello F, Caetano LC, Caldeira JC, Toldo MP, Prado JC. Growth hormones therapy in immune response against Trypanosoma cruzi. Res Vet Sci 2010; 88:273–278..
Cuando el sistema inmune responde ante una infección bacteriana, receptores que funcionan como “señalizadores de peligro” como son los receptores Toll (TLRs), que son una familia de receptores que reconocen una diversidad de patrones moleculares asociados a patógenos PAMPS (por sus siglas en inglés Pathogen Associated Molecular Pattern) y son expresados en diferentes tipos de células, incluyendo monocitos, células dendríticas y células NK. Estos TLRs reconocen los lipopolisacáridos de la membrana celular bacterial (LPS) e inician la respuesta inflamatoria con la subsecuente producción de citoquinas proinflamatorias(principalmente, IL-1, TNF-α, IL-6). Además, del flujo de citoquinas, quimoquinas, proteínas del complemento y moléculas de adhesión, estudios in vivo e in vitro reportan que en una respuesta inmune, los LPS inducen cambios de GH e IGF-1[26]Briard, N., V. Guillaume, C. Frachebois, M. Rico Gomez, N. Sauze, C. Oliver, and A. Dutour. Endotoxin injection increases growth hormone and somatostatin secretion in sheep. Endocrinol 1998; 139:2662–2669..
Los trabajos tanto de Priego y col[27]Priego T, Granado M, Ibañez de Cáceres I, Martín AI, Villanúa MA, Calderón A. Endotoxin administration increases hypothalamic somatostatin mRNA through nitric oxide release. Regulat Pept 2005; 124:113– 118., como de Daniel y col[28]Daniel JA, Elsasser TH, Martinez A, Steele B, K. Whitlock BK,Sartin JL. Interleukin-1beta and tumor necrosisfactor-alpha mediation of endotoxin action on growth hormone. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005. 289: E650–E657., sugieren que el reconocimiento de LPS por parte de receptores del sistema inmune, posiblemente activa a las células (macrófagos y monocitos) e induce la producción de citoquinas TNF-α e IL-1β, las cuales actúan a nivel de hipotálamo estimulando la síntesis y secreción de GH; pero altas dosis de LPS puede inducir un incremento en la liberación de somatostatina, con la subsecuente inhibición en la liberación de GH.
Como se puede apreciar por los datos reportados, la relación entre el eje somatotrófico, el sistema inmune y el sistema nervioso es indudable y crea un campo de trabajo muy interesante para comprender como funciona la homeóstasis del ser vivo.
LA GH, IGF-1. OTRAS ACCIONES
Además de las acciones sobre el crecimiento y el metabolismo, estas dos hormonas dependientes, actúan en otros puntos del organismo con objeto de facilitar sus acciones principales. De esta forma la GH actúa sobre el riñón de forma independiente a los mineralocorticoides, para disminuir la excreción de Na+ y desviarlo hacia los tejidos en crecimiento. También estimula la absorción intestinal de calcio, necesario para el crecimiento óseo. Y se observa un incremento en la excreción de hidroxiprolina, consecuencia del aumento en la síntesis de colágeno soluble.
Tienen efecto neurógeno y sinaptógeno y su acción neural supone un incremento en la sensación de bienestar.
La GH también tiene un efecto facilitador de la secreción pancreática de insulina (facilita la acción de los factores insulínico, más que su acción directa sobre dicho proceso). Acción lógica por cuanto se asegura la participación de la insulina en la síntesis y liberación hepática de IGF-1.
La GH en el sistema inmune también ejerce un efecto, estimulador del timo, la proliferación de linfocitos T y producción de anticuerpos, con una acción mitógena generalizada en las células hematopoyéticas.
Participa en la regulación del desarrollo perinatal. La síntesis del IGF-I se ha observado en varias especies en el estado embrionario.
La IGF1 protege a muchas células de la apoptosis. Como resultado es posible que células cancerosas productoras de IGF-I sean resistentes a la apoptosis inducida por quimioterapia.
La IGF1 tiene un papel específico en el funcionamiento cardiaco pues promueve el crecimiento del músculo cardiaco, aumenta la contractilidad y el volumen cardiaco.
La GH actúa de forma sinérgica con la ACTH en el desarrollo y maduración de las glándulas suprarrenales y también en el desarrollo de los órganos sexuales.
En definitiva, de sus acciones en el crecimiento y en el metabolismo se deduce que incrementan la masa magra y disminuyen la grasa corporal, y aumentan la tasa metabólica y disminuyen el colesterol circulante. Además de generar crecimiento en longitud y en espesor del esqueleto, así como de los tejidos y órganos.
Figura 14. Acciones de la GH e IGF-1.
REGULACIÓN DE LA GH e IGF-1
El eje somatotrópico (hipotálamo-hipófisis-hígado/tejidos) está regulado por aquellos factores implicados en los procesos de crecimiento, incluidos los metabólicos. Naturalmente existe un control importante entre las diversas estructuras nerviosas y el hipotálamo somatotrópico, por lo que situaciones de estrés real o psicológico van a influir de forma importante en la secreción de la GH.
Figura 15. Niveles de regulación en el eje somatotrófico.
NIVEL HIPOTALÁMICO:
La estimulación hipotalámica de la secreción de esta hormona, viene determinada por la secreción de la hormona hipotalámica liberadora de GH (GHRH) por parte de neuronas del núcleo arqueado. Y la inhibición hipotalámica de su secreción viene determinada por neuronas de la región periventricular hipotalámica, mediante la secreción de la hormona inhibitoria conocida como somatostatina (SST) que inhibe la liberación de la GH, pero no su biosíntesis ni almacenamiento. Las células del núcleo arqueado implicadas en la regulación de la hormona del crecimiento reciben información directa del sistema límbico, fundamentalmente del hipocampo a través del fornix y de la amígdala a través de las estrías terminales y las radiaciones ventrales. También reciben información del núcleo hipotalámico ventromedial en el que existen sensores para el nivel de glucemia en sangre. Estas fibras aferentes al núcleo arqueado y paraventricular son de tipo noradrenérgicas. También ejerce efecto estimulador la TRH.
Algunas neuronas del núcleo arqueado producen GHrelina (péptido aislado como un ligando endógeno del receptor de secretagogos de la hormona de crecimiento (GHS-R)) que actúa sobre las propias neuronas del núcleo arqueado que producen la GHRH e inhibe la secreción de SST.
Tanto en las acciones de la GHRH como de la SST en las células somatotrófas adenohipofisarias, los mecanismos intracelulares implicados son el AMPc y el calcio iónico libre intracelular.
Figura 16. Regulación al nivel hipotalámico de la GH.
CICLOS SECRETORIOS: La GH (o STH) presenta un ciclo nictameral con un pico de secreción durante el sueño lento (vías serotoninérgicas y adrenérgicas)(Bivens et al., 1973 [29]Bivens, C. H., H. E. Lebovitz, and J. M. Feldman. 1973. Inhibition of hypoglycemia-induced growth hormone secretion by the serotonin antagonists cypropheptadine and methysergide. N. Engl. J. Med. 289: 236-239., Müller et al., 1967 [30] Muller, E. E., S. Sawano, A. Arimura, and A. V. Schally. 1967. Blockade of release of growth hormone by brain norepinephrine depletors. Endocrinology. 80: 471-476). Sobre este ritmo se observa una secreción pulsátil con pulsos cada 2/3 horas. Y pulsos secretorios causados por el ejercicio o la ingestión de proteínas. También al final del primer sueño profundo. No obstante, en la mujer existen mayores variaciones de estos niveles durante el nictémero (ciclo de 24 horas), presentando un valor menor de 3ng/ml antes de levantarse, para pasar a un valor de 10-20ng/ml durante el día y alcanzar un valor de 30-40 ng/ml tras el primer sueño profundo. Estos valores se mantienen muy estables durante toda la vida, excepto en la pubertad donde se observan picos de secreción asociados con el ejercicio muscular, y en el recién nacido, donde los valores de GH son muy elevados.
Figura 17. Secreción rítmica de la GH.
Figura 18. Ciclos de secreción de la SST, GHRH y GH.
CONTROL POR RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA:
La misma GH ejerce un retrocontrol inhibitorio a nivel hipotalámico, estimulando la liberación de somatostatina. Acción que también realiza la IGF-1.
CONTROL POR NUTRIENTES: hay estímulos de tipo metabólico como los cambios en la glucemia, que mediada por glucosensores hipotalámicos ventromediales, aumentan (frente a hipoglucemia) o disminuyen (frente a la hiperglucemia) la secreción de la GH. Indirectamente la insulina ejerce un efecto estimulador de la secreción de GH cuando determina una disminución del nivel de glucosa plasmática por debajo de los 50 mg/100ml.
La infusión (venoclisis) de aminoácidos también es un factor estimulante, siendo la arginina el más potente (Alba-Roth et al., 1998 [31]Alba-Roth J, Müller OA, Schopohl J, von Werder K (December 1988). "Arginine stimulates growth hormone secretion by suppressing endogenous somatostatin secretion". J. Clin. Endocrinol. Metab. 67 (6): 1186–9.[Abstract]). Un factor inhibitorio es el incremento de AGL en plasma. Como consecuencia de estos efectos metabólicos, a veces, aparecen episodios secretorios de GH después de las comidas.
El ejercicio muscular que por medio de una señal metabólica no conocida determina la secreción de GHRH (Kanaley et al., 1997 [32]Kanaley JA, Weltman JY, Veldhuis JD, Rogol AD, Hartman ML, Weltman A (November 1997). "Human growth hormone response to repeated bouts of aerobic exercise". J. Appl. Physiol. 83 (5): 1756–61.[Texto completo]). Por otro lado, el ayuno prolongado lleva a un incremento de la secreción de GH (Nørrelund H. 2005 [33]Nørrelund H (April 2005). "The metabolic role of growth hormone in humans with particular reference to fasting". Growth Horm. IGF Res. 15 (2): 95–122.).
EFECTO DE LOS NEUROTRANSMISORES: Las catecolaminas, las anfetaminas que liberan aminas, los hipotensores que estimulan los receptores alfa-adrenérgicos o inhiben los receptores beta y la dopamina, estimulan la secreción de GHRH y por tanto de hormona del crecimiento (las neuronas liberadoras de GHRH reciben información de las células dopaminérgicas).
La serotonina y la ß-endorfina actúan sobre las neuronas del núcleo paraventricular estimulando la liberación de TRH que estimula la secreción de HG.
La acetilcolina y el GABA estimulan la liberación de GH por la inhibición que realizan en el núcleo paraventricular de las neuronas secretoras de SS.
El estrés agudo tiene un importante efecto estimulador de la secreción de la GH. El crónico tiene un efecto inhibitorio, ya que niños maltratados o sometidos a una deprivación afectiva intensa y prolongada acaba en un enanismo psicosocial. En este tipo de respuesta también interviene, al parecer, los altos niveles de cortisol, que son inhibidores de la secreción de GH.
Otros péptidos hipotalámicos favorecen la secreción de GH como la galanina o la inhiben como el neuropéptido Y, beta-endorfina, IL1, CRH, etc.
NIVEL ADENOHIPOFISARIO
INTERACCIÓN HORMONAL
Las hormonas tiroideas circulantes ejercen un efecto estimulador sobre las células somatotrófas, participando en el mantenimiento de la tasa normal de secreción de esta hormona. La deficiencia en hormonas tiroideas no afecta a los valores basales de GH, pero si afecta, de forma negativa, a la respuesta secretoria de esta hormona frente a estímulos como la hipoglucemia y los aa circulantes. También ejercen una acción facilitadora sobre la acción estimuladora del cortisol a concentraciones fisiológicas.
El efecto de los glucocorticoides es dual, los valores fisiológicos determinan estímulo de la secreción de GH, mientras que niveles altos crónicos conllevan disminución de la secreción de GH (Allen 1996 [34]Allen DB (September 1996). "Growth suppression by glucocorticoid therapy". Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 25 (3): 699–717. [Abstract]. Su acción afecta al nº de receptores para la GHRH y potencia el efecto de las hormonas tiroideas y de los estrógenos.
La GHrelina es una hormona que procede fundamentalmente del estómago (fundus) y se considera un importante secretagogo hipofisario de la GH. Sus niveles plasmáticos aumentan antes de la comida y disminuyen después de las mismas (Wren et al., 2000 [35] Wren AM, Small CJ, Ward HL, Murphy KG, Dakin CL, Taheri S, Kennedy AR, Roberts GH, Morgan DG, Ghatei MA, Bloom SR (November 2000). "The novel hypothalamic peptide ghrelin stimulates food intake and growth hormone secretion". Endocrinology 141 (11): 4325–8.[Abstract] ). También se produce por neuronas del núcleo arqueado que regulan la secreción de la GH (Mondal y col, 2005 [36] Mondal, M.S., Date, Y., Yamaguchi, H., Toshinai, K., Tsuruta, T., Kangawa, K., Nakazato, M. (2005). "Identification of ghrelin and its receptor in neurons of the rat arcuate nucleus". Regul. Pept 126 (1-2): 55–59.) y en este núcleo también se encuentran receptores para dicha hormona igual que en el hipotálamo lateral.
La ACTH parece estimular a las células somatotrófas.
Al nivel hipotalámico también actúan como factores estimuladores de la secreción de GHRH hormonas como la vasopresina (ADH) de la neurohipófisis.
Los estrógenos, a niveles basales, incrementan la sensibilidad de los receptores para la GHRH, mientras que a niveles altos determina una disminución de la secreción. Por otra parte, los andrógenos facilitan la síntesis y secreción de GH por lo que en la pubertad, donde aparecen los valores más altos de estos esteroides, determinan un incremento de la GH circulante. En hembras donde la tasa de estrógenos es mayor que en hombres y donde en la pubertad aparece un incremento de andrógenos de origen suprarrenal, se produce un crecimiento más rápido. No obstante en hombres aunque el crecimiento puberal es más lento, también es más duradero por el efecto androgénico sobre la GH y el propio efecto anabólico de este esteroide. La presencia de estos esteroides sexuales determinan una mayor sensibilización al estímulo de los aa circulantes para la secreción de GH, y al estímulo de la insulina en la producción hepática de IGF-I. También es cierto que este efecto estimulador del crecimiento de los esteroides sexuales tienen una contrapartida en su acción estimuladora del cierre epifisario, por lo que frenan definitivamente el crecimiento lineal. En situaciones donde hay tasas disminuidas de estos esteroides (castración, hipogonadismo, etc.) el crecimiento lineal es mayor por el retraso que sufre el cierre epifisario. En los casos contrarios, es decir hipersecreción esteroide, precocidad sexual, etc., se produce una tendencia al enanismo (Meinhardt & Ho 2006)[37]Meinhardt UJ, Ho KK (October 2006). "Modulation of growth hormone action by sex steroids". Clin. Endocrinol. (Oxf) 65 (4): 413–22..
La insulina parece tener un efecto estimulador sobre la síntesis y secreción de GH. Además su acción hipoglucemiante es un estímulo importante directo sobre el control hipotalámico de la síntesis y secreción de GH.
Figura 19. Control adenohipofisario de la secreción de la GH.
CONTROL AL NIVEL DE LOS ÓRGANOS DIANA
Figura 20. Control de la secreción de GH e IGF-1 en los órganos diana.
También se conocen los efectos de algunos iones sobre la secreción de GH e incluso del par GH/IGF1. Así tenemos el papel de los niveles de calcio plasmático y la secreción de GH donde se observa una relación directa determinada por el papel del calcio sobre la acción de los secretagogos de GH ( Perez et al., 1989 [38]Perez, F M : Malamed, S : Scanes, C G. 1989. Possible participation of calcium in growth hormone release and in thyrotropin-releasing hormone and human pancreatic growth hormone-releasing factor synergy in a primary culture of chicken pituitary cells. Gen-Comp-Endocrinol. 75(3): 481-91. [Abstract]). También el papel del zinc y la liberación de GH y IGF1, donde la disminución de zinc genera una disminución de estas hormonas (Ruth, 2000 [39] Ruth S. MacDonald, 2000, The Role of Zinc in Growth and Cell Proliferation. J. Nutr. 130: 1500S—1508S. [Texto completo]).
Aunque no se conocen los mecanismos, si durante el crecimiento normal de un niño se produce un paro de éste por enfermedad o periodo de inanición, una vez que cesen estos impedimentos, se produce un crecimiento de recuperación, donde se crece a mayor velocidad hasta que se alcanza la curva de crecimiento normal para esa edad.
ALTERACIONES EN EL EJE SOMATOTRÓFICO
La deficiencia de GH en los niños puede ser causada por:
- Una alteración hipotalámica,
- Tumores pituitarios,
- -Molécula de GH sin actividad biológica,
- -Deficiencia en la producción de somatomedinas (mal nutrición, o deficiencia congénita)(síndrome de Laron: talla corta, rasgos "infantiles", pero el esqueleto mantiene las proporciones corporales normales), por deficiencia génetica en la respuesta de los receptores a la GH.
- -Deficiencia en la sensibilidad de sus receptores (pigmeos africanos (132-146 cm))(también en Papúa-Nueva Guinea población de la montaña de OK y en Filipinas).
- Otros defectos en las interacciones hormonales con la GH.
Figura 21. Alteraciones en la secreción de la GH.
La consecuencia final es una tendencia al enanismo (no tiroideo) y retardo en la maduración ósea, obesidad ligera y pubertad demorada (figura). Estos efectos pueden revertirse si se descubre a tiempo la carencia de GH, mediante su administración lo cual permite un incremento en el crecimiento de 1 a 2 cm/año a 7-12 cm/año. Los efectos de la GH son intraespecíficos.
La alteración en otros ejes hormonales también pueden afectar a la acción de la GH sobre el crecimiento, así el hipotiroidismo además de inhibir el crecimiento, produce una anómala distribución de la grasa corporal que da lugar al cretinismo. La precocidad en el desarrollo sexual, también produce una tendencia al enanismo.
Figura 22. Tipos de enanismo.
En adultos, la carencia de hormona del crecimiento no presenta síntomas fisonómicos visibles, y sólo puede ponerse de manifiesto por análisis sanguíneo de sus niveles.
EL EXCESO EN LA SECRECIÓN DE LA GH, generalmente producido por tumores pituitarios, produce un único síndrome, la ACROMEGALIA. Si este fenómeno ocurre antes de la pubertad se produce un crecimiento excesivo de los huesos, dando lugar al GIGANTISMO. En adultos, una vez pasado el periodo de la pubertad, se produce un crecimiento óseo de las partes acrales (de ahí el nombre del síndrome), dando lugar a manos y pies grandes; protrusión mandibular (prognatismo), y de los huesos malares, frontal y basales que en su conjunto dan lugar a la característica faciales acromegálicas, todo ello acompañado de un aumento de los tejidos blandos, con nariz bulbosa, lengua ensanchada y piel gruesa. Los órganos están en general agrandados, por lo que aumentan en su función, que junto con la aterosclerosis que también se produce, acelera el acortamiento de la vida de estos individuos.
Figura 23. Acromegalia.
Las mediciones de los niveles de hormona del crecimiento generalmente se combinan con otras pruebas de laboratorio, como los niveles de IGF-1 o las pruebas de provocación, como las pruebas de estimulación de GHRH. Debido a la variación considerable en los niveles de la hormona del crecimiento en el curso de un día, el examen se repite a menudo varias veces para obtener un mejor cuadro de los niveles promedio.
Existe una extensa literatura sobre las acciones terapéuticas de la GH/IGF1 o sus secretagogos sobre el crecimiento, crecimiento muscular (deporte) e incluso sobre el retraso de la vejez. Ver por curiosidad esta página que se titula "El factor matusalén" .
ENLACES DEL TEMA EN LA WEB
Medline Plus Medical Encyclopedia
Medline Plus Medical Encyclopedia
Wikipedia (HG)
Wikipedia (IGF)
Enciclonet (Universidad de Sevilla)
Clinica Universitaria de Navarra: Déficit de hormona de crecimiento
SOMATOMEDINA-C
NOTICIAS SOBRE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO
Choh Hao Li (1913 – 1987)
Somatostatina
Human Growth Hormone – Somatropin
Growth Hormone Deficiency
IGF1
IGF-1 Gene Result
Ghrelina.
VIDEOS EN YOUTUBE
PATOLOGÍAS
Síndrome de Prader-Willi (SPW)
Los siete enanos.
Alteraciones en la proteína transportadora de GH.
Resistencia a la GH
Acromegalia. Wikipedia
Acromegalia.com
Acromegalia en Entorno Médico
BIBLIOGRAFÍA GENERAL
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