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OBJETIVOS.
- Describir los mecanismos de regulación de la secreción de oxitocina.
- Conocer las acciones fisiológicas de la oxitocina.
- Conocer los efectos generales de un aumento o disminución de la oxitocina.
- Conocer los métodos de análisis y las pruebas funcionales para el estudio de las hormonas neurohipofisarias.
GUIÓN.
Origen, biosíntesis, secreción, transporte y metabolización
Mecanismo de acción
Acciones
Regulación
RESUMEN
BIBLIOGRAFÍA WEB
CARACTERÍSTICAS GENERALES |
La OXITOCINA
(OT)(1) (Figura) (descubierta en 1953 por Vincent Du Vigneaud  (4b), dos años más
tarde premio Nobel de Medicina.) tiene una estructura
química muy similar a
la
ADH. Ambas
son nonapéptidos cíclicos debido a un enlace disulfuro entre los
residuos de cisteína en la posición N-terminal y la
posición seis. La diferencia entre ambas radica en dos posiciones. El
aminoácido de la posición 3, fenilalanina para
la ADH
e isoleucina para
la OT. Y
el aminoácido de la posición 8, arginina para
la ADH
y leucina para
la OT.
(Figura) (Estructura tridimensional (Figura))
Junto a la hormona su neurofisina (NPI) que procede de la clivación enzimática de la preprohormona original. Esta neurofisina con 93 aa y un peso
molecular de unos 20 KDa se encuentra formando
enlaces no covalentes con distintos lípidos. Los tres primeros aa de cada hormona son los puntos activos de unión con sus neurofisinas correspondientes, unión que determina un
cambio conformacional de la hormona. El papel
funcional de estas neurofisinas parece ser el de
estabilizar la hormona dentro del gránulo secretorio,
así como favorecer el transporte axónico de estas hormonas, e incluso en sangre
incrementar la vida media de la hormona.
SÍNTESIS Y NEUROSECRECIÓN |
Esta hormona se sintetiza y almacena en las células magnocelulares de los núcleos paraventricular y supraóptico, diferentes a las implicadas en la secreción de ADH.
También se sintetiza en testiculos, ovarios,utero y placenta (Gainer and Wray, 1994 (10b)).
La síntesis se realiza a partir de un gen que origina una preprohormona. De esta preprohormona hay un péptido señal de 19 aa, seguido de un péptido
de 9 aa que es la hormona y después un péptido de 93 aa que es la neurofisina I (o estrógeno-dependiente).
En el aparato de Golgi es
empaquetada la hormona junto con su neurofisina y así
viajan por el axón hacia el terminal axónico con una velocidad de
2 a
3 mm/hora.
Estas vesículas son almacenadas (cuerpos de Herring)
en las terminales nerviosas en botones axónicos terminales y no terminales.
Cuando llega el potencial de acción se produce despolarización de la membrana
del terminal e influjo de sodio con la consiguiente apertura de canales de
calcio voltaje dependientes. Esta entrada de calcio es el estímulo para la exocitosis vesicular. Una vez liberado el contenido
vesicular, la membrana vesicular es reutilizada, restaurándose a la vez el
potencial de membrana de la terminal. En el proceso de exocitosis normalmente se produce la separación de la hormona de su neurofisina.
La vida media en sangre para
la OT
es de unos
3 a
5 minutos. Los niveles en
sangre son de muy pocos picogramos/ml. Se metabolizan en hígado, riñón y cerebro. En gestantes
hay una enzima, la oxitocinasa que la hidroliza en la
posición 2 y su actividad aumenta en las últimas semanas de la gestación. Los niveles en sangre aumentan durante el parto tanto en la madre como en el niño y son de orígenes diferentes.
En el LCR (líquido cefalorraquídeo) la OT presenta un ritmo circadiano con pico máximo por la mañana temprano y mínimos al anochecer (Amico et al., 1989 (16b))
Receptores periféricos para esta hormona se han encontrado en el miometrio humano, glándulas mamarias y ovario. Estos receptores utilizan el calcio y el AMPc
intracelular como segundos mensajeros (figura). También requiere colesterol.
Las acciones de esta hormona podemos clasificarlas como acciones periféricas y acciones cerebrales (como neurotransmisor).
Las acciones periféricas son:
Una acción
muy importante de esta hormona es provocar la eyección de leche durante la lactancia,
estimulando para ello las células mioepiteliales de
los conductos galactóforos, que muestran sus receptores a la OT poco antes del parto . Esta acción impulsa la
leche hacia los grandes conductos y de allí al pezón para su expulsión. Esta acción se ve favorecida por los estrógenos.
Esta acción es consecuencia de un
reflejo neuroendocrino, cuyo estímulo comienza en los receptores al tacto
localizados en la mama y sobre todo en los alrededores del pezón (es el lugar de la piel con mayor densidad de terminaciones nerviosas). Este estímulo
llega a los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo que sintetizan y secretan
la OT, donde intervienen como transmisores la acetilcolina y la noradrenalina.
También actúa como estímulo el propio hecho de la succión en el amamantamiento.
Acción uterotónica. Consiste en la disminución del umbral de
excitación de las fibras musculares lisas del miometrio,
provocando la aparición de contracciones rítmicas del mismo y disminuyendo
posibles hemorragias de esta zona por la alta presión generada. Este efecto
sobre el miometrio supone la liberación de PGF2a a través de la acción de
la OT-Receptor
sobre los
fosfolípidos de membrana liberándose ácido araquidónico y de aquí las prostaglandinas. Por otra parte el incremento de estrógenos favorece en este tejido el
incremento de receptores para
la OT
. A medida que avanza la gestación el músculo liso
del útero se va haciendo más sensible a
la OT
, coincidiendo con un aumento del número de
receptores uterinos para dicha hormona. En el inicio del parto, los valores
plasmáticos de hormona son normales sin embargo el número de receptores es
mayor, por lo que probablemente sea la causa del inicio de las contracciones. Durante
el parto crece tanto el nivel plasmático de hormona como el número de
receptores uterinos, seguramente por el reflejo generado ante la estimulación del cerviz por su dilatación al paso del feto.
Otras actividades asociadas a
la OT
, son su actividad
antidiurética y vasopresora. También induce
contracciones en el ovario (sobre todo el izquierdo) en el periodo preovulatorio, y es posible que intervenga en el transporte
de espermatozoides hacia la trompa de Falopio, durante el coito y después de
él. También estimula los genitales y la distensión del cuello uterino (reflejo de Ferguson).
En el hombre se tienen valores en sangre de OT similares a
los encontrados en la mujer, especulándose con un posible papel en el
transporte de espermatozoides hacia el epidídimo, incrementando la contracción
del músculo liso de los conductos deferentes. De todas formas esta hormona
surgió evolutivamente antes que los órganos diana actualmente reconocidos, lo
cual hace pensar en otras posibles acciones fisiológicas aún no reconocidas.
También favorece la secreción de ACTH y prolactina.
Respecto a sus acciones centrales parece estar implicada en
la conducta materna (Leng et al., 2008 (9b)) junto con la prolactina, ACTH y progesterona y en los vínculos entre machos y hembras. Pero también actúa en otras partes del cerebro cuya función está relacionada con comportamientos emocionales y sociales, como la amigdala en el lóbulo temporal (Lee et al., 2009 (5b)).
El equipo de Ernest Fehr (Universidad de Zurich,
Suiza) ha profundizado en los efectos de la oxitocina sobre el comportamiento, llegando a la conclusión de que niveles elevados de oxitocina en la sangre mejoran la capacidad de los
individuos para confiar en otras personas, favoreciendo las relaciones amorosas, amistades y transaciones de negocios. «La oxitocina es capaz de promover la actividad social y ayuda a superar el temor a la
traición». Fehr (Fehr et al., 2005 [1b]) asegura que vivimos en un entorno
social en el que la felicidad se impone sin que seamos capaces de producir
suficiente oxitocina de forma natural. Han
descubierto que el buen humor y la risa, junto a los pensamientos positivos,
estimulan en cierta medida una liberación de oxitocina suficiente para conseguir un clima de confianza y afecto en relación con los demás y ayuda a superar el temor a la traición. Un hecho que también podría aliviar problemas como el autismo.
Según Gareth Leng de la Universidad de Edimburgo, la hormona oxitocina ayuda a forjar lazos permanentes entre los amantes tras la primera oleada de emoción. La hormona actúa "cambiando las conexiones" de los miles de millones de circuitos cerebrales.
Por otra parte, el orgasmo libera oxitocina tanto en el cerebro como en sangre y además de las contracciones ya indicadas que favorecen el
transporte del esperma hacia el ovario, produce una sensación de placidez que
perdura durante un tiempo y favorece la conciencia de pertenencia al otro (¿el
amor?). (Carmichael et al., 1987 (6b) y 1994 (7b)).
Leng explica que "los ratones de pradera tienen una sola pareja toda la vida y ese lazo, se establece durante 48 horas de intensa actividad sexual que es también la primera experiencia sexual". "Durante ese período, grandes cantidades de oxitocina son producidas en el cerebro". "Los ratones de pradera tienen receptores de oxitocina en diferentes partes del cerebro y los científicos descubrieron que si bloquean esos receptores, no se establece ese vínculo en las hembras". Insel y su equipo (Insel et al., 1997 (11b)) han demostrado como se puede modificar la efusión afectiva manipulando la oxitocina y sus receptores en las hembras.(Young et al., 1999 [2b] Young & Wang 2005 [3b]). Ver este vídeo (incompleto)
Por otra parte los niveles altos de OT en plasma Verbalis et al., 1989 (12b) y en sistema nervioso central (Arletti et al., 1989 (13b)) se relacionan de forma directa y proporcional con la disminución del apetito.
Los farmacólogos Janet Amico y Regis Vollmer (Amico et al., 2005 (15b); Amico et al., 2007 (14b))han
averiguado que la oxitocina está detrás de la
adicción a dulces, golosinas y chocolate. El chocolate, alimento rico en feniletilamina (2) (FEA), ayuda a suplir las carencias de oxitocina debidas a una abstinencia sexual.
El principal estímulo es la succión mamaria. Los receptores
táctiles del pecho y pezón al activarse, mandan sus impulsos a través del
fascículo de Schüzt y del pedúnculo mamilar hacia la
zona oxíntica hipotalámica. El transmisor implicado
en esta vía es la acetilcolina como estimulador y
la NA
como inhibidor. En mujeres
lactantes la excitación genital y emocional puede determinar incremento en la
secreción de esta hormona. Por otro lado, el coito determina un incremento de oxitocina en sangre que se relaciona con las contracciones
uterinas que dirigen los espermatozoides hacia el óvulo. En animales, pero menos
en el ser humano, se ha demostrado que la dilatación del cuello uterino y de la
vagina, así como la estimulación del cérvix, suponen
un estímulo para un reflejo denominado de Ferguson que determina liberación de oxitocina. Esta respuesta
explicaría las contracciones uterinas características del parto. Además en el
parto normal se aprecia una alta concentración de OT en sangre arterial del
cordón umbilical, no encontrándose ésta en el parto por cesárea, lo que hace
pensar en que esta OT sea de origen fetal.
En el hombre parece que la estimulación mecanorreceptora de las vesículas seminales y órganos genitales externos actúa como estímulo de
secreción.
Otros factores que activan la secreción de OT son los agonistas colinérgicos, la
deshidratación, el estradiol y niveles bajos de
progesterona (Leng 2000 (8b)).
Factores que la inhiben: el alcohol, los opioides, el estrés, la
hemorragia intensa, el aumento de progesterona, son factores que reducen su
secreción.
El equipo de Ernest Fehr ha demostrado que el buen humor y la risa, junto a los pensamientos positivos, estimulan en cierta medida una liberación de oxitocina suficiente para conseguir un clima de confianza en relación con los demás. También el beso vía incremento de la feniletilamina.
(1) Su nombre viene del griego que significa "nacimiento rápido".
(2) La feniletilamina, amina aromática semejante a las anfetaminas y bajo determinados estímulos abundante en el cerebro, es la responsable directa de que aumente la secreción de otros dos neurotransmisores que juegan un papel destacado en las relaciones sociales: la dopamina y la oxitocina.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[16b] Amicoa J. A., Levin S. C. and Cameronc J. L. (1989). Circadian Rhythm of Oxytocin in the Cerebrospinal Fluid of Rhesus and Cynomolgus Monkeys: Effects of Castration and Adrenalectomy and Presence of a Caudal-Rostral Gradient. Neuroendocrinology 50:624-632
[15b] Amico,J. A., Vollmer R. R., Cai H., Miedlar J. A., and Rinaman L. (2005). Enhanced initial and sustained intake of sucrose solution in mice
with an oxytocin gene deletion. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 289: R1798–R1806.
[13b] Arletti R, Benelli A, and Bertolini A. (1989). Influence of oxytocin on
feeding behavior in the rat. Peptides 10: 89–93.
[6b] Carmichael MS, Humbert R, Dixen J, Palmisano G, Greenleaf W, Davidson JM (January 1987). "Plasma oxytocin increases in the human sexual response".The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 64 (1): 27–31. [Abstract]
[7b] Carmichael MS, Warburton VL, Dixen J, Davidson JM (February 1994). "Relationships among cardiovascular, muscular, and oxytocin responses during human sexual activity". Archives of Sexual Behavior 23 (1): 59–79. [Abstract]
[4b] du Vigneaud V, Ressler C, Swan JM, Roberts CW, Katsoyannis PG, Gordon S (1953). "The synthesis of an octapeptide amide with the hormonal activity of oxytocin". J. Am. Chem. Soc. 75 (19): 4879–80. [Acceso a la primera página]
[10b] Gainer H and Wray S (1994) Cellular and molecular biology of oxytocin and
vasopressin. In The Physiology of Reproduction pp 1099–1129 Eds E Knobil
and JD Neill. Raven Press, New York
[11b] Insel T.R., Larry Young and Zuoxin Wang. (1997). Central oxytocin and reproductive behaviours. Reviews of Reproduction 2, 28–37 .[Texto completo]
[5b] Lee HJ, Macbeth AH, Pagani JH, Young WS (June 2009). "Oxytocin: the great facilitator of life". Progress in Neurobiology 88 (2): 127–51. [Texto completo]
[8b] Leng Gareth. (2000). Steroidal influences on oxytocin
neurones. Journal of Physiology 524.2. [Texto completo]
[9b] Leng G., Meddle S. L. & Dougla A. J. (2008). Oxytocin and the maternal brain. Current Opinion in Pharmacology. Volume 8, Issue 6, December 2008, Pages 731-734. [Texto completo]
[1b] Michael Kosfeld, Markus Heinrichs, Paul J. Zak, Urs Fischbacher & Ernst Fehr. (2005). Oxytocin increases trust in humans, Nature 435, 673-676 . [Texto completo]
[14b] Sclafani A, Rinaman L, Vollmer R. R. and Amico J. A. (2007). Oxytocin knockout mice demonstrate enhanced intake of sweet and nonsweet
carbohydrate solutions. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 292: R1828–R1833. [Texto completo].
[12b] Verbalis JG, McCann MJ, McHale CM, and Stricker EM.1986.
Oxytocin secretion in response to cholecystokinin and food: differentiation
of nausea from satiety. Science 232: 1417–1419.
[2b] Young, L.J., Nilsen, R., Waymire, K.G., MacGregor, G.R., y Insel, Th.R. (1999). "Increased affiliative responses in mice expressing the VIA receptor from a monogamous vole", Nature, 400, pp. 766-768, .
[3b] Young, L.J., y Wang, Z. (2005). "The neurobiology of pair bonding", Nature Neuroscience, 7, 10, pp. 1048-1054.
BIBLIOGRAFÍA WEB
Wikipedia (OT)
Enciclonet (Universidad de Sevilla)
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Neurotología de la monogamia
OTRAS CONTRIBUCIONES:
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APS oxytocin/vasopressin conference: 13 highlighted presentations
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