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OBJETIVOS.
- Conocer la síntesis de las hormonas de la médula suprarrenal y su regulación.
- Conocer los distintos receptores de las catecolaminas, y sus acciones sobre diferentes órganos y tejidos.
- Conocer la respuesta fisiológica al estrés y los efectos de las catecolaminas para asegurar el aporte de sustratos y oxígeno al sistema nervioso y al músculo esquelético y cardiaco.
- Conocer y entender la respuesta integrada al estrés por parte de la corteza y médula suprarrenal, Hipotálamo, Hipófisis y Sistema Nervioso Simpático.
GUIÓN.
Biosíntesis, transporte y metabolización
catecolaminas, encefalinas y otros compuestos
metabolización
Acciones biológicas
mecanismo de acción
receptores alfa y beta
modulación de su nº en función de los niveles en sangre de catecolaminas
acciones
metabólicas: hiperglucémicas
cardiovasculares: gasto cardiaco y redistribución del flujo
músculo liso visceral
músculo liso multiunitario
erección pilosa
agudeza visual
interrelaciones con otros ejes endocrinos
Regulación
factores reguladores
Consecuencias fisiológicas de las alteraciones
hipersecreción y tumores cromafines
Resumen
Bibliografía
Las catecolaminas
circulantes proceden en su mayoría de la médula adrenal (figura), ensanchamiento y
especialización de un ganglio simpático, cuyas neuronas postganglionares han
perdido su axón y secretan su contenido directamente al torrente circulatorio,
tras el estímulo nervioso simpático adecuado. Su origen es por tanto,
neuroectodérmico y a las siete semanas de gestación, las células ce la cresta
neural invaden el cortex adrenal fetal, dando lugar a la médula adrenal, que en
el nacimiento es totalmente funcional.
Sobre las células médulares
adrenales, las cuales están en estrecha relación con el sistema arteriovenoso
del órgano, dejan sus terminaciones las fibras preganglionares simpáticas
colinérgicas. Dentro de estas células, llamadas cromafines, se pueden distinguir numerosos gránulos de
100 a
300 nm de diámetro, los cuales contienen catecolaminas (20%), ATP (15%),
proteínas (35%), lípidos (20%) y encefalinas. El 85% de las catecolaminas es
adrenalina (A) y el resto noradrenalina (NA).
La médula adrenal está
compuesta por agrupaciones de células cromafines dispuestas alrededor de los
capilares. Su estrecha relación con la actividad del sistema simpático hace que
funcionalmente se le denomine al conjunto sistema simpaticomedular.
Dado
el diseño vascular de este órgano, la médula adrenal también puede estar bajo
el influjo de las hormonas sintetizadas en el cortex suprarrenal.
El descubrimiento de esta hormona fue realizado independientemente por los químicos japoneses Jokichi Takamine  (Yamashima, 2003;(3b) Bennet, 1999 (1b)) y su asistente Keizo Uenaka en 1900. Takamine la aisló en 1901 (Takamine, 1901 (2b)),aunque los primeros extractos adrenales conteniendo adrenalina fueron realizados por Napoleon Cybulski. La síntensis de esta hormona fue realizada de forma independiente por Friedrich Stolz y Henry Drysdale Dakin , en 1904. (Bennet, 1999(1b)).
Las catecolaminas producidas en la médula adrenal son la adrenalina o epinefrina (sustituto sintético), la noradrenalina o norepinefrina (sustituto sintético) y la dopamina, siendo la primera la que tiene principal acción hormonal.
(figura)
La síntesis de las
catecolaminas
(figura) comienza con la captación a partir del torrente circulatorio de
la tirosina, la cual por acción de la tirosina
hidroxilasa (más O2 y y el cofactor tetrahidrobiopterina) se
transforma en 3,4 dihidrofenilalanina (DOPA). El control de esta primera enzima determina el paso limitante de esta
reacción . El siguiente paso es la conversión de
la DOPA
en dopamina por
intermedio de una descarboxilasa la cual requiere como cofactor al piridoxal
fosfato. Toda esta secuencia biosintética se realiza en el citoplasma, de aquí
la dopamina pasa al gránulo de secreción (gránulo cromafin), donde la dopamina
ß-hidroxilasa cataliza su conversión a noradrenalina en presencia de O2 y un
donador de hidrógeno como el ácido ascórbico. En el 15% de los gránulos la
secuencia biosintética acaba aquí. En los restantes
la NA
pasa al citoplasma
nuevamente y ahí por intermedio de la feniletanolamina-N-metiltransferasa y el S-adenosilmetionina como donador del grupo metilo, se obtiene
la adrenalina la cual
vuelve al gránulo de secreción donde se almacena.
Biosíntesis de otros
compuestos de interés biológico en la médula adrenal:
Junto a las catecolaminas se
encuentran otros compuestos, los cuales tienen papeles biológicos reconocidos,
aunque de algunos de ellos no se sabe su función en la médula adrenal. Entre
estos destacan las encefalinas, la
serotonina, sustancia P, neurotensina, somatostatina, GABA y dopamina.
Las encefalinas,
metaencefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) y la leu-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) se encuentran en alta concentración en las células
cromafines de la médula y parecen proceder de una proencefalina que contiene
ambas secuencias. Estas encefalinas son almacenadas dentro de las vesículas
cromafines y son cosecretadas junto con las catecolaminas y otros compuestos
solubles.
La serotonina también se encuentra en las células cromafines de
la médula aunque la fuente de la misma no se ha establecido aún, no obstante se
encuentra tanto la serotonina como su precursor el 5'-hidroxitriptófano.
Almacenamiento,
liberación y transporte sanguíneo de los compuestos cromafines |
Las vesículas cromafines
contienen altas concentraciones de catecolaminas y ATP a razón molar de 4:1. En
humanos el 85% de las catecolaminas son adrenalina. Además se encuentran
asociadas a una familia de proteínas denominadas cromograninas, que evitan la
oxidación de las catecolaminas por las enzimas citosólicas, así como dopamina
ß-hidroxilasa.
La liberación de estos compuestos
se realiza por acción de la acetilcolina procedente de la inervación simpática
preganglionar, la cual despolariza la célula abriéndose los canales de calcio
voltaje-dependientes, liberándose por exocitosis el contenido vesicular. Junto
a esta liberación se produce también la de las encefalinas.
Las catecolaminas
circulantes varían en su nivel sanguíneo dependiendo del estado fisiológico del
sujeto. Los niveles basales son de 300 pg/ml para
la NA
, 30 pg/ml para
la A
y unos 35 pg/ml para la
dopamina. Estos valores basales varían mucho cuando se presentan estados
fisiológicos diversos. Los altos niveles de NA circulante deben proceder de las
terminales simpáticas, ya que la médula produce poca NA. La mitad de la
dopamina circulante proviene de la médula, el resto de los ganglios simpáticos.
La vida media de estas
hormonas, que viajan libres, es de 2 minutos y su metabolización se realiza
tanto en la propia médula, con objeto de eliminar los excesos de producción,
como en la mayoría de los tejidos diana. No obstante la mayor proporción de
esta metabolización se realiza en el hígado y el riñón.
Son dos las enzimas
implicadas en la metabolización inicial de estas catecolaminas: la monoamina oxidasa (MAO) y la catecol O-metiltransferasa
(COMT) .
La MAO
se localiza en la mitocondria y
la
COMT
en el citoplasma. El 50% se excreta como metaadrenalina
y metanoradrenalina conjugada con el sulfato o el glucurónido, el 35% como
ácido vanillilmandélico (AVM)(700 ug/día). Y el resto se hace en forma de
3-metoxi -4-hidroxifenilglicol (MOPG). Pequeñas cantidades de noradrenalina (30
ug/día)) y adrenalina (6 ug/día).
El principal efector
medulo-adrenal es la adrenalina, ya que la noradrenalina requiere incrementar
10 veces su valor plasmático para evidenciar efectos fisiológicos. La mayoría
de la noradrenalina plasmática procede por difusión de las terminales
postganglionares simpáticas, mientras que toda la adrenalina procede de la
médula adrenal, ya que no puede pasar la barrera hemato-encefálica.
La mayoría de los tejidos
presentan receptores para las catecolaminas medulo adrenales, las cuales actúan
a través de los receptores a y ß, los cuales muestran distinta capacidad de reacción
a estas catecolaminas como se muestra en la tabla de esta figura.
El mecanismo de acción
depende del tipo de receptor activado. Así los beta y alfa 2 actúan sobre el
AMPc, los primeros incrementando su concentración y el segundo disminuyéndola
como se puede ver en la figura. Los beta actúan sobre la subunidad Ns y los alfa 2
sobre la subunidad Ni.
Por otra parte los
receptores alfa 1 actúan incrementando la entrada de calcio a través de la
activación de canales de calcio, y a su vez activando a la fosfolipasa C con el
consiguiente incremento de IP 3 y la actividad de
la PKC.
Estas hormonas están
diseñadas para preparar al individuo ante situaciones de emergencia (estrés),
lo cual supone modificaciones de la glucemia (incremento de la glucosa en
sangre), modificaciones cardiocirculatorias, respiratorias y modificaciones en
la secreción hormonal de otros ejes endocrinos. En realidad son responsables de
los ajustes homeostáticos rápidos y de corto plazo. Las acciones que vamos a
ver corresponden tanto a la adrenalina como a la noradrenalina, aunque esta
última requiere niveles en plasma muy altos para realizar dichas funciones.
Las modificaciones
en la glucemia suponen
modificaciones en el metabolismo que afectan a:
- la captación de glucosa
por los tejidos
- la movilización de
sustratos energéticos
- la producción de glucosa
por el hígado
- la movilización de
hormonas que afectan a la glucemia
En el esquema de la figura se pueden observar las acciones
de la adrenalina en los distintos tejidos implicados en la glucemia:
- Se produce una disminución
en la captación de glucosa por parte de los tejidos que la utilizan, excepto el
cerebro. Disminuyendo la liberación de insulina y la acción de ésta sobre sus
tejidos diana.
- En el músculo esquelético
estimula la glucogenólisis vía un mecanismo dependiente del AMPc que activa a
la fosforilasa. Pero como el músculo no tiene glucosa 6P posiblemente la glucosa
no pase a la circulación y sea metabolizada formándose lactato e hiperlactemia
característica. La liberación de este ácido láctico es utilizada por el hígado
para producir más glucosa.
- En el tejido adiposo
blanco actúa como agente lipolítico, por un proceso dependiente de AMPc que
activa a la lipasa, dando lugar a la producción de ácidos grasos libres y
glicerol que pasan a la circulación.
- En el hígado activa la
glicogenólisis y la gluconeogénesis e inhibe la glicogenosíntesis. Esta acción
la realiza a través de fosforilaciones dependientes del AMPc en su mayor parte,
y por otros mecanismos no dependientes del AMPc (posiblemente el calcio iónico
libre).
- En el páncreas endocrino,
inhibiendo la liberación de insulina y estimulando la del glucagón.
- En el tejido adiposo
pardo, incrementa la producción de calor con el consecuente incremento de la
temperatura corporal.
Regula la [K + ] plasmático
por cuanto éste disminuye al principio por su entrada en músculo esquelético,
pero después se incrementa en plasma por su liberación hepática.
Las acciones
cardiovasculares las realiza
incrementando el gasto cardiaco .
Esta acción está mediada por receptores ß1 , y a través de ellos se consigue:
estimular la tasa de descarga del nodo sino atrial; la velocidad de conducción
y la fuerza de contracción en el músculo atrial y ventricular.
La noradrenalina produce vasoconstricción
en prácticamente todos los sitios, mientras que la adrenalina produce
vasodilatación en músculo esquelético e hígado (ß2). El resultado final es una
disminución de la resistencia total periférica. La noradrenalina aumenta la
presión sistólica y la diastólica y por tanto la presión media. La adrenalina
aumenta la sistólica y disminuye la diastólica dejando prácticamente igual la
presión media o ligeramente aumentada. Ambas reducen el flujo sanguíneo en la
piel. En el riñón se produce reducción de flujo sanguíneo por ambas, las cuales
incrementan el flujo sanguíneo coronario.
El efecto final de estas
acciones es incrementar el flujo sanguíneo y derivarlo hacia los músculos,
hígado, corazón y cerebro.
Las acciones de
ambas catecolaminas sobre el músculo liso visceral son variables y dependen del tipo de receptor que
éstos presenten. Así la relajación de este músculo se consigue mediante la
activación de receptores ß2 , mientras que la contracción se realiza por
receptores a1.
El músculo liso gastrointestinal
se relaja con la adrenalina reduciendo ésta el tono y la amplitud de las
contracciones espontáneas.
El músculo liso de los
esfínteres generalmente se contrae.
La retención de la orina se
incrementa con las catecolaminas.
El músculo uterino en
mujeres no preñadas se contrae en respuesta a la adrenalina, mientras que
durante el embarazo se inhibe el tono y las contracciones de este
músculo.
El músculo liso bronquiolar
se relaja por acción de la adrenalina.
Respecto al músculo liso
multiunitario, los músculos pilomotores se contraen por acción de la
adrenalina, determinando la erección del pelo.
En el ojo, la adrenalina
causa contracción del músculo radial del iris generando dilatación de la
pupila, mientras que causa relajación del músculo ciliar produciendo un
aplanamiento de las lentes, permitiendo que el ojo enfoque a objetos distantes.
Respecto a su acción
en los ejes endocrinos se
sabe que regulan el eje hipotálamo-hipófisis. No obstante las acciones sobre
las hormonas implicadas en la respuesta al estrés son las siguientes:
- La disminución del flujo
sanguíneo renal determina la liberación de renina por parte de las células
yuxtaglomerulares. Esta renina determina el estímulo para la formación de
angiotensina II y en consecuencia de aldosterona, evitándose así la pérdida de
sodio, de líquido y la acumulación de potasio.
- En el páncreas endocrino
decrece la liberación de insulina por parte de las células B, estimuladas por
el incremento de glucosa en sangre; e incrementa la liberación de glucagón por
parte de las células A.
- Estimula la liberación de
PTH, aunque en situación de hipercalcemia no afecta a dicha liberación.
- En la glándula tiroides
donde hay una abundante inervación simpática, se estimula la síntesis y liberación
de hormonas tiroideas, causa por la cual también se puede explicar el efecto
termogénico de las catecolaminas.
En los otros ejes hay
evidencias de las acciones reguladoras de las catecolaminas aunque no se sabe
aún su significado funcional.
Ante cualquiera de las
situaciones fisiológicas que determinan una respuesta simpática, los eventos
que se producen pueden resumirse de la siguiente manera:
1) Hiperglucemia
2) Incremento del Gasto
Cardíaco
3) Incremento de la presión
arterial media
4) Redistribución del flujo
sanguíneo
5) Incremento de la
temperatura por incremento del metabolismo en el tejido adiposo marrón e
incremento en la liberación de hormonas tiroideas
6) Incremento del volumen
líquido extracelular
7) Hiperlacticidemia
8) Disminución de la
actividad motora gastrointestinal y genitourinaria
9) Incremento de la agudeza
visual
10) Broncodilatación
11) Incremento en el consumo
de oxígeno
La dopamina produce vasodilatación
renal y en el mesenterio. Tiene efecto inotrópico positivo en el corazón
(R-ß1). En dosis moderadas tiene un efecto neto de incremento de la presión
sistólica sin cambios en la diastólica. También se ha visto que se sintetiza en
la corteza renal y causa natriuresis.
La secreción medulo-adrenal
es parte integral de la reacción provocada por la estimulación del sistema
nervioso simpático. Así factores como la percepción, la anticipación a un daño
(ansiedad), un trauma, el dolor, la hipovolemia por hemorragia o pérdida de
líquido, la hipotensión, la anoxia, las temperaturas extremas, la hipoglucemia
y el ejercicio intenso, entre otros, causan secreción medulo-adrenal.
La reacción simpática
organizada en el hipotálamo llega a la médula a través de las terminaciones
colinérgicas preganglionares. Esta acetilcolina despolariza a la célula
cromafin induciendo la entrada de calcio, disparando la contracción de los
microfilamentos y permitiendo por tanto, la liberación del contenido vesicular
mediante exocitosis. Por otra parte,
la
ACTH
estimula a la tirosín-hidroxilasa y a la dopamina
hidroxilasa, activando así la síntesis de las catecolaminas. El cortisol
también estimula a la metiltransferasa, favoreciendo por tanto la síntesis de
adrenalina. En consecuencia la estimulación neuroendocrina de la glándula
suprarrenal determina la liberación de todas sus hormonas, las cuales están
implicadas en la reacción al estrés.
Al parecer la secreción de
noradrenalina o adrenalina depende de la situación de estrés del sujeto. Así la
primera se secreta en situaciones de estrés emocional familiares para el
sujeto. Mientras que la adrenalina se secreta en situaciones donde el sujeto no
sabe lo que viene.
En
tumores cromafínicos, la histamina y el glucagón también estimulan la secreción
de catecolaminas.
No se conocen síndromes de
hiposecreción de estas hormonas en el adulto humano. En niños pequeños hay
evidencias de una hipoglucemia idiopática por deficiencias de adrenalina, la
cual se trata con preparados de larga acción hormonal.
La hipersecreción
generalmente se produce por tumores en las células cromafines
(feocromocitomas). Las consecuencias más generales son: una hipertensión
sostenida , en la mayoría de los pacientes, o esporádica en una minoría de
estos pacientes. La aparición esporádica de esta hipertensión coincide con
brotes intensos de secreción de adrenalina, provocados por un estrés, cambio
postural, anestesia, etc., y conlleva dolor de cabeza intenso, palpitaciones,
dolor torácico, ansiedad y sensación de muerte próxima, transpiración fría,
palidez cutánea y visión borrosa, además de una hipertensión muy alta. La
frecuencia cardiaca se verá aumentada si la hipersecreción es de adrenalina y
disminuida si ésta es de noradrenalina.
Si la hipersecreción es mantenida, se pierde peso debido
al incremento de la velocidad metabólica y la hiperglucemia. El tratamiento
consiste en la extirpación del tumor médular y la aplicación de antagonistas
alfa-adrenérgicos (fentolamina, prazosin, etc). El propranolol (antagonista ß-adrenérgico)
es útil para reducir la taquicardia, pero su utilización requiere la
administración simultánea de un antagonista alfa-adrenérgico, de lo contrario se
incrementaría la hipertensión.
También aparece
hipersecreción en los neuroblastomas (tumores de la cresta neural).
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[1b] Bennett M (1999). "One hundred years of adrenaline: the discovery of autoreceptors". Clin Auton Res 9 (3): 145–59.
[2b] Takamine J (1901). The isolation of the active principle of the suprarenal gland. Great Britain: Cambridge University Press. pp. xxix-xxx.
[3b] Yamashima T (2003). "Jokichi Takamine (1854–1922), the samurai chemist, and his work on adrenalin". J Med Biogr 11 (2): 95–102. [Abstrac]
BIBLIOGRAFÍA
WEB:
Wikipedia-en
Información Medline Plus Medical sobre las catecolaminas
Catecolaminas en sangre
Catecolaminas en orina
PATOLOGÍA:
Trastornos de las glándulas adrenales
Feocromocitoma
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