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OBJETIVOS.
- Identificar la célula productora de testosterona, su biosíntesis, mecanismos de transporte, metabolismo y eliminación. Enumerar otros andrógenos producidos fisiológicamente.
- Describir los mecanismos de acción de la testosterona.
- Enumerar los órganos o tipos celulares diana de la testosterona y describir sus efectos en cada uno de ellos.
- Identificar las causas y consecuencias del exceso o defecto de secreción de testosterona
- Comparar y contrastar las acciones de la testosterona, dihidrotestosterona, estradiol, y factor inhibidor de Muller.
- Comprender la regulación hormonal de la función gonadal masculina por parte del hipotálamo y la hipófisis, los efectos de las gonadotropinas y el control de su liberación. Describir las funciones de GnRH, FSH, LH, testosterona, activinas, inhibinas, kisspeptina.
GUIÓN.
Origen, estructura y biosíntesis
Secreción, transporte y metabolismo
Acciones
mecanismo de acción
acciones
Regulación
factores reguladores
Alteraciones
Resumen
Bibliografía#biblio
El origen de
los esteroides sexuales que se pueden medir en el plasma del hombre, es tanto del testículo, como de las
suprarrenales, tejido adiposo y tejidos diana donde se produce la activación de estos esteroides (figura). Todos ellos forman parte del eje endocrino sexual masculino (figura).
Son esteroides procedentes del colesterol que pertenecen a la familia de los C19 (figura).
La testosterona circulante viene principalmente en el hombre de los testículos (figura) y la 5-DHT (dehidrotestosterona)
de la transformación de la testosterona en sus tejidos diana. La androstenodiona y el SDHEA (sulfato-dehidroepiandrostenodiona)
fundamentalmente de las suprarrenales y el estradiol y la estrona de la aromatización de los andrógenos en tejido adiposo y tejidos diana.
En las mujeres su orígen está en los ovarios (células de la Teca), placenta y cortex adrenal.
En las células de Leydig la unión de
la
LH
a su receptor incrementa el AMPc intracelular y la fosforilación consecuente de la proteíncinasa A (Brooks, 1975 (1b)), la cual activa la captación del colesterol circulante, la biosíntesis de
novo del colesterol a partir de la acetil CoA, la desterificación del
colesterol y su paso a la mitocondria para su transformación mediada por una desmolasa a pregnenolona, la cual
pasa al retículo endoplásmico para su transformación
en androstenediona por la vía de la dehidroepiandrosterona y por la vía de la 17-OH-progesterona.
La androstenediona pasa a testosterona (Te) que es el
principal producto secretado (el 95% de la testosterona circulante). Este proceso es potenciado por
la prolactina.
(Waterman and Keeney, 1992(1b)).
Las células de Sertoli (localizadas en los túbulos seminífiros), están encargadas del control de la espermatogénesis y aromatizan parte de la testosterona procedente de las células de Leydig convirtiéndola en estradiol. Su función está regulada por la FSH y producen además, una proteína denominada proteína transportadora de andrógenos (ABP) que fija la testosterona en el testículo, facilitando su acción en la espermatogénesis y sirve como transportadora de la misma en el plasma. También producen una pequeña cantidad de Testosterona.
Igualmente, la testosterona y la androstenodiona circulantes son aromatizadas respectivamente en estrona y estradiol en el tejido adiposo y tejidos diana.
SECRECIÓN, TRANSPORTE Y METABOLIZACIÓN
(figura) |
La secreción de la
testosterona varía según la edad sexual del hombre, como puede verse en la
gráfica. Los demás andrógenos procedentes de las suprarrenales están sujetos a
la posible regulación adenohipofisaria de los mismos
y respecto a los estrógenos, depende de la masa adiposa del sujeto.
Estos esteroides masculinos
circulan en sangre en un 2% libre, el resto va unido en diferentes porcentajes
a la globulina fijadora de esteroides
sexuales (SHBG) y a la albúmina. Respecto a la testosterona
tenemos que diferenciar entre testosterona libre y testosterona biodisponible, pues aunque la libre es solo el 2% y por
tanto la que tendría capacidad de actuar, dado que la unión Te-ALB es muy débil y
fácilmente separable, aproximadamente un 50% del total tiene capacidad de actuar.
La Te
metabolizable es la
libre y la unida a la albúmina. Una pequeña parte es transformada en
estrógenos, otra es transformada en un derivado mucho más potente, el 5 dihidrotestosterona y el resto es metabolizada a 17-cetosteroides (androsterona, epiandrosterona y etiocolanolona) con un 20% menos de actividad. La excreción
se hace por la orina, donde los 2/3 son de origen suprarrenal y el resto
testicular.
La testosterona ejerce su acción en los tejidos diana de tres formas. Una es directamente sobre sus receptores pertenecientes a la
superfamilia de receptores esteroideos, receptores
intracelulares que unidos a la hormona ejercen su acción sobre el ADN y su
transcripción. Otra es bajo su
conversión en 5-DHT mediante la 5 alfa reductasa (de la que se conocen dos tipos localizados en diferentes tejidos, la tipo 1
localizada en piel y cuero cabelludo y la tipo 2, localizada en piel de los
genitales, próstata y otros tejidos genitales). Este compuesto tiene mayor
actividad y está implicado en acciones importantes dependientes del sexo, como
se verá más adelante. Por otra parte la unión Te-R es menos estable que la
unión DHT-R.
La última es mediante su aromatización en estradiol,
ejerciendo las acciones propias de dicho estrógeno, en algunas de las
características dependientes del sexo.
No hay que olvidar el papel potenciador que tiene la prolactina sobre el número de receptores para la testosterona.
Y la posibilidad de que la 5-DHT actué sobre receptores de membrana tipo gabaérgico que explicarían algunas de las acciones rápidas
de esta hormona.
ACCIONES
(figura) (Mooradian et al., 1987 (5b)) |
En general la acción de la Testosterona afecta por un lado al metabolismo con efectos anabólicos y por el otro, al sexo con efectos androgénicos. Con efectos importantes para la salud y el bienestar general (Bassil et al., 2009 (9b)).
Sus efectos anabólicos consisten en aumentar la masa ósea (Tuck and Francis 2009 (8b)) y muscular y su fuerza.
Sus efectos androgénicos consisten en la maduración de los órganos sexuales y desarrollo de gran parte de los caracteres sexuales secundarios.
Estos efectos varían según la edad.
Durante el desarrollo embrionario
la Te
procedente de los genitales
fetales es imprescindible para el desarrollo en la línea de la masculinización
gonadal. Esta
esteroidogénesis comienza en las células de Leydig a partir de la 7ª semana de
gestación y está bajo el control de
la
HCG
placentaria.
La Te
fetal también puede ser responsable de la
transformación de las células germinales primordiales en espermatogonias que quedan silentes.
Estimula el desarrollo de los conductos de Wolff en rete testis, epidídimo, conducto deferente y
vesícula seminal. La 5-DHT estimula el desarrollo del aparato genital externo.
Las células de Sertoli producen un factor inhibidor de los conductos de Müller,
que evita su desarrollo en los órganos femeninos (útero, trompas de Falopio y
parte superior de la vagina).
La testoterona fetal participa en la conformación de la identidad de género (Swaab & Garcia-Falgueras 2009 (19b)).
Tras el
nacimiento se produce un incremento de gonadotrofinas producido por la falta de inhibición de los esteroides placentarios. Esto supone un incremento considerable de
andrógenos hasta los seis meses postparto (Forest et al., 1973 (3b); Corbier et al., 1992 (4b)). Después
los niveles de Te disminuyen a mínimos hasta la época puberal. Esta etapa se
inicia por la aparición de pulsos episódicos de GnRH nocturnos.
Los incrementos de Te observados durante el desarrollo fetal y tras el nacimiento parecen estar relacionados, además de con el desarrollo de los órganos sexuales masculinos e inhibición de los femeninos, con la "masculinización" del cerebro (Dankin et als., 2008 (30b), donde el cerebro del macho tiene una enzima que aromatiza la Te en estradiol, verdadera responsable de dicha masculinización pues es la única que puede pasar la barrera hematoencefálica sin problemas. En el cerebro de la hembra hay una alfa-fetoproteína que se une al estradiol y evita su acción cerebral. (Ver diferenciación sexual en humanos  ).
Efectos puberales, con niveles altos de andrógenos que si se mantienen durante un largo tiempo en hembras pueden facilitar su androgenización:
Olor corporal de adulto.
Incremento de las glándulas sebáceas que puede llevar a acné.
Incremento fálico (o clitoromegalia)
Incremento de la líbido y frecuencia de erección.
Extensión del pelo púbico y su conformación masculina.
Desarrollo del pelo facial.
Pérdida de pelo en la cabeza (alopecia androgénica)
Aparición de pelo característico masculino: pecho, periareolar y anal.
Pelo en las piernas.
Pelo axilar.
Grasa subcutánea disminuída en la cara.
Incremento de la masa y fuerza muscular (Bhasin et al., 1996 (6b)).
Profundización de la voz.
Incremento en la altura.
Crecimiento de la nuez.
Crecimiento del tejido espermatogénico, fertilidad masculina.
Remodelación de las facciones masculinas de la cara.
Ampliación de los hombros y de la caja costal.
Finalización de la maduración ósea y término del crecimiento, indirectamente por la vía de los metabolitos del estradiol por lo que es más gradula en hombres que en mujeres.
Durante la etapa adulta, sus efectos son más evidentes en machos que en hembras, pero igual de importante para ambos. Disminuyendo dichos efectos con la edad:
Líbido y frecuencia erectiva tanto del pene como del clítoris.
Regula el eje de los andrógenos suprarrenales (Metha et al., 2008 (7b)).
Proporciona energía mental y física.
Mantiene el trofismo muscular.
Protege contra el cáncer de próstata (Morgentaler and Schulman 2009 (10b); Morgentaler, A. and A.M. Traish 2009 (11b)).
Protege el sistema cardiovascular (Haddad et al., 2007 (12b); Stanworth and Jones 2008 (13b)).
Ante un desafío regula la respuesta a la lucha (Mehta and Josephs 2006 (14b)).
Regula la población de receptores al tromboxano A2, aumentando la agregación plaquetaria (Ajayi and Halushka 2005 (15b)).
Es fundamental en la espermatogénisis.
El desamor disminuye la Te en hombres y la aumenta en mujeres (Marazziti and Canale 2004 (16b)).
Juega un importante papel en el riesgo frente a la toma de decisiones en los negocios (Sapienza et al., 2009 (17b)).
La paternidad también disminuye los niveles de la testosterona en los hombres, lo que puede explicar los cambios emocionales y del comportamiento que promueven el cuidado paternal (Berg and Wynne-Edwards 2001 (18b)).
En resumen las funciones de los andrógenos son:
La Te
es responsable de:
- diferenciación fetal del epidídimo, conducto
deferente y vesículas seminales
- crecimiento explosivo puberal (junto a GH y T3)
- aumento del pene y de las vesículas seminales y
su secreción
- cierre epifisario, por
su transformación en estradiol (Te -> E2)
- capacitación de una erección fisiológicamente
completa (potencia)
- inhibe crecimiento glándula mamaria
- agrandamiento de la laringe
- engrosamiento de las cuerda vocales (voz
profunda)
- estimula la hematopoyesis (incremento de eritropoyetina renal y acción en medula ósea)
- actividad anabólica (proteica) (balance positivo
de nitrógeno), incremento de la masa muscular, ósea y cardiaca.
- regula la liberación de GnRH y LH
- Activa la liberación de GH
La DHT
es responsable de:
- estimular los folículos pilosos (barba, vello
pubiano en forma de rombo, pelo corporal, regresión de la línea temporal del
pelo)
- incrementa la producción de sebo (acné)
- diferenciación del pene, escroto, uretra peneana y próstata en el feto
- crecimiento del pene y vesículas seminales en la
pubertad
- en la pubertad crecimiento del escroto y próstata
y sus secreciones
- incrementa el espesor de la piel
- estimula la fijación de calcio en el hueso y su
espesor
Los andrógenos producen retención moderada de
sodio, potasio, agua, sulfato y fósforo, y aumentan el tamaño de los riñones.
Las tres
juntas:
- regulan la espermatogénesis
(figura)
- estimulan el comportamiento agresivo, activo y el
interés por el sexo opuesto y la conducción sexual (libido), junto con otras
hormonas como la oxitocina y la vasotocina.
Importante componente de aprendizaje.
El comienzo de la pubertad coincide con una
liberación pulsátil de GnRH y por tanto de LH (cada
60 minutos), provocada por la liberación de
la KISSPEPTINA
[1], señal
de origen hipotalámico (núcleo arqueado en el varón) cuya aparición marca la
señal de inicio de la pubertad, actuando sobre las neuronas secretoras de GnRH, liberación que se mantiene durante la etapa adulta.
La señal de su activación, es la leptina del tejido adiposo que indica el nivel adecuado de reserva grasa en el sujeto. Estas secreciones pulsátiles también afectan a la
testosterona. Junto a este tipo de liberación se superpone una secreción
circadiana con un pico máximo hacia las 20.00 h y un mínimo hacia las 8.00 h.
La FSH
sin embargo no presenta
estos tipos de ritmos.
Existe un retrocontrol negativo
entre la testosterona y
la LH
y entre la inhibina, la folistatina (Robertson, 1992 (33b)) y
la FSH. La
testosterona disminuye la frecuencia de descarga de LH (actúa al nivel
del hipotálamo), mientras que el estradiol disminuye la amplitud de descarga de
la LH
(actúa en el
nivel de la hipófisis). Tanto
la LH
como
la FSH
son
hormonas tróficas para las células de Leydig y las de Sertoli respectivamente.
La FSH
estimula y mantiene la espermatogénesis y estimula la síntesis y liberación en las
células de Sertoli de otros moduladores como las inhibinas y las activinas, así
como de la transformación de testosterona en estrógenos necesarios también para
la maduración de los espermatozoides. La testosterona liberada por las células
de Leydig pasa al túbulo seminífero donde es
almacenada por las ABP, siendo esenciales para la maduración de los
espermatozoides.
La prolactina actúa de
forma sinérgica con
la LH
en la producción de testosterona y a su vez tanto la testosterona como el
estradiol estimulan la síntesis de prolactina. Por otra parte la prolactina
potencia la acción de la testosterona en sus tejidos diana, incrementando el
número de receptores para los andrógenos.
La hormona del crecimiento tiene un efecto similar a la prolactina. La insulina potencia la acción de la LH/GCh.
La IGF1 producida por las mismas células de Sertoli y de Leydig, regula la proliferación y desarrollo testicular.
El factor beta de crecimiento tumoral (TGF-beta), producido por las células tecales y de Leydig y peritubulares, inhibe el número de receptores para la LH. Así mismo, el PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), estimula a las células de Sertoli.
Además de lo anterior se sabe que la pérdida de estatus o dominación social supone una disminución de Te (Mehta and Josephs 2006 (20b)). También la motivación implícita del poder lleva a un aumento de la Te (Schultheiss, 1999 (21b)).
El incremento de la edad reduce los niveles de Te (Liu et al., 2006 (22b)).
El sueño REM incrementa los niveles de Te (Andersen & Tufik, 2008 (23b)), incrementados también por el entrenamiento de resistencia (Marin et al., 2006 (24b)), aunque en hombres mayores este tipo de incremento puede ser evitado por la ingestión de proteínas (Hulmi et al., 2008 (25b)).
Las deficiencias de Zinc bajan los niveles de Te (Prasad et al., 1996 (26b)) y su suplemento en exceso no los mejora (Koehler et al., 2009 (27b)). También hay evidencias de que el ácido glicirrhizinico del regaliz disminuye, pero poco, la Te en la mujer (Armanini et al., 2004 (29b)), y también en el hombre aunque clínicamente no es significativo (Josephs et al., 2001 (28b)). También el té de menta verde reduce los niveles de testosterona (Grant, 2010 (31b))(Kumar et al., 2008 (32b)).
Alteraciones en el eje
hormonal sexual.
(figura) |
Las alteraciones en los diferentes niveles del eje
son por defecto o por exceso y su efecto siempre dependerá de si ocurren antes
o después de la pubertad.
Antes de la pubertad pueden llevar a retraso en su
activación o a no alcanzarla nunca (hipogonadismo), o todo lo contrario a
alcanzar antes de tiempo, con los problemas que ello acarrea en cuanto al
cierre epifisario óseo. Si ocurre en el desarrollo
embrionario se condicionaría una femenización de los
genitales externos.
Después de la pubertad, un déficit hormonal
supondrá entre otros efectos una posible infertilidad dado el papel de las
hormonas sexuales, entre otras, para la espermatogénesis (oligospermia (baja concentración de
espermatozoides), azospermia (ausencia de
espermatozoides).
BIBLIOGRAFÍA
[15b] Ajayi AA, Halushka PV (May 2005). "Castration reduces platelet thromboxane A2 receptor density and aggregability". QJM 98 (5): 349–56.
[23b] Andersen ML, Tufik S (October 2008). "The effects of testosterone on sleep and sleep-disordered breathing in men: its bidirectional interaction with erectile function". Sleep Med Rev 12 (5): 365–79. [Texto completo]
[29b] Armanini D, Mattarello MJ, Fiore C, Bonanni G, Scaroni C, Sartorato P, Palermo M (2004). "Licorice reduces serum testosterone in healthy women". Steroids 69 (11-12): 763–6.
[9b] Bassil N, Alkaade S, Morley JE (June 2009). "The benefits and risks of testosterone replacement therapy: a review". Ther Clin Risk Manag 5 (3): 427–48. [Texto completo].
[18b] Berg SJ, Wynne-Edwards KE. 2001. Changes in testosterone, cortisol, and estradiol levels in men becoming fathers. Mayo Clinic Proceedings 76(1): 582-592.
[6b] Bhasin S, Storer TW, Berman N, Callegari C, Clevenger B, Phillips J, Bunnell TJ, Tricker R, Shirazi A, Casaburi R (July 1996). "The effects of supraphysiologic doses of testosterone on muscle size and strength in normal men". N. Engl. J. Med. 335 (1): 1–7.
[1b] Brooks RV (November 1975). "Androgens". Clin Endocrinol Metab 4 (3): 503–20.
[4b] Corbier P, Edwards DA, Roffi J (1992). "The neonatal testosterone surge: a comparative study". Arch Int Physiol Biochim Biophys 100 (2): 127–31.
[30b] Dakin CL, Wilson CA, Kalló I, Coen CW, Davies DC (May 2008). "Neonatal stimulation of 5-HT(2) receptors reduces androgen receptor expression in the rat anteroventral periventricular nucleus and sexually dimorphic preoptic area". Eur. J. Neurosci. 27 (9): 2473–80.
[3b] Forest MG, Cathiard AM, Bertrand JA (July 1973). "Evidence of testicular activity in early infancy". J. Clin. Endocrinol. Metab. 37 (1): 148–51.
[31b] Grant P (February 2010). "Spearmint herbal tea has significant anti-androgen effects in polycystic ovarian syndrome. A randomized controlled trial". Phytother Res 24 (2): 186–8.
[12b] Haddad RM, Kennedy CC, Caples SM, Tracz MJ, Boloña ER, Sideras K, Uraga MV, Erwin PJ, Montori VM (January 2007). "Testosterone and cardiovascular risk in men: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials". Mayo Clin. Proc. 82 (1): 29–39.
[25b]Hulmi JJ, Ahtiainen JP, Selänne H, Volek JS, Häkkinen K, Kovanen V, Mero AA (May 2008). "Androgen receptors and testosterone in men--effects of protein ingestion, resistance exercise and fiber type". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 110 (1-2): 130–7.
[28b] Josephs RA, Guinn JS, Harper ML, Askari F (November 2001). "Liquorice consumption and salivary testosterone concentrations". Lancet 358 (9293): 1613–4.
[27b] Koehler K, Parr MK, Geyer H, Mester J, Schänzer W (January 2009). "Serum testosterone and urinary excretion of steroid hormone metabolites after administration of a high-dose zinc supplement". Eur J Clin Nutr63 (1): 65–70.
[22b] Liu PY, Pincus SM, Takahashi PY, Roebuck PD, Iranmanesh A, Keenan DM, Veldhuis JD (January 2006). "Aging attenuates both the regularity and joint synchrony of LH and testosterone secretion in normal men: analyses via a model of graded GnRH receptor blockade". Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 290 (1): E34–E41.
[32b] Kumar V, Kural MR, Pereira BM, Roy P (December 2008). "Spearmint induced hypothalamic oxidative stress and testicular anti-androgenicity in male rats - altered levels of gene expression, enzymes and hormones". Food Chem. Toxicol. 46 (12): 3563–70.
[16b] Marazziti D, Canale D. 2004.Hormonal changes when falling in love. Psychoneuroendocrinology 29(7): 931-936.
[24b] Marin DP, Figueira AJ Junior, Pinto LG.(2006) "One session of resistance training may increase serum testosterone and triiodetironine in young men". Medicine & Science in Sports & Exercise 38 (5): S285.
[14b][20b] Mehta PH, Josephs RA (December 2006). "Testosterone change after losing predicts the decision to compete again". Horm Behav 50 (5): 684–92.
[7b] Mehta PH, Jones AC, Josephs RA (June 2008). "The social endocrinology of dominance: basal testosterone predicts cortisol changes and behavior following victory and defeat". J Pers Soc Psychol 94 (6): 1078–93. [Texto completo]
[5b] Mooradian AD, Morley JE, Korenman SG (February 1987). "Biological actions of androgens". Endocr. Rev. 8 (1): 1–28.
[10b] Morgentaler A, Schulman C (2009). "Testosterone and prostate safety". Front Horm Res 37: 197–203.
[11b] Morgentaler, A. and A.M. Traish (2009). "Shifting the paradigm of testosterone and prostate cancer: the saturation model and the limits of androgen-dependent growth". Eur Urol 55 (2): 310–20.
[26b] Prasad AS, Mantzoros CS, Beck FW, Hess JW, Brewer GJ (May 1996). "Zinc status and serum testosterone levels of healthy adults". Nutrition 12 (5): 344–8.
[33b] Robertson DM (1992). "Follistatin/activin-binding protein". TEM 3:65-68.
[17b] Sapienza P, Zingales L, Maestripieri D (September 2009). "Gender differences in financial risk aversion and career choices are affected by testosterone". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (36): 15268–73.
[21b] Schultheiss OC, Campbell KL, McClelland DC (December 1999). "Implicit power motivation moderates men's testosterone responses to imagined and real dominance success". Horm Behav 36 (3): 234–41.
[13b] Stanworth RD, Jones TH (2008). "Testosterone for the aging male; current evidence and recommended practice". Clin Interv Aging 3 (1): 25–44. [Texto completo]
[19b] Swaab DF, Garcia-Falgueras A (2009). "Sexual differentiation of the human brain in relation to gender identity and sexual orientation". Funct. Neurol. 24 (1): 17–28.
[8b] Tuck SP, Francis RM (2009). "Testosterone, bone and osteoporosis". Front Horm Res 37: 123–32.
[2b] Waterman MR, Keeney DS (1992). "Genes involved in androgen biosynthesis and the male phenotype". Horm. Res. 38 (5-6): 217–21.
BIBLIOGRAFÍA
WEB:
Wikipedia-en (andrógenos)
Wikipedia-en (testosterona)
Información Medline Plus Medical sobre testosterona
Información Medline Plus Medical sobre los andrógenos
Testosterona sérica
Antígeno prostático específico (PSA)
17-cetosteroides en una muestra de orina
Andropausia
Kisspeptina
Vídeo: Hormonas, cerebro, pubertad
Vídeo: testosterona y competitividad: diferencias de género
Testosterone link to aggression may be all in the mind
PATOLOGÍA:
Cáncer de próstata
Tumor de células de Sertoli-Leydig
Síndrome de Morris
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