OBJETIVOS.

1. Conocer los efectos fisiológicos de la prolactina.
2. Describir los mecanismos de regulación de la secreción de prolactina.

GUIÓN.

características generales
mecanismo de acción
funciones fisiológicas
regulación
alteraciones

 

Resumen

 

Bibliografía web

La prolactina (PRL) u hormona luteotrópica (LTH), identificada en 1970 por Friesen et al.^(1b), es una cadena única de 199 aa y 24 KDa de peso molecular (Friesen et al., 1972^(2b); Lewis et al. 1971 ^(3b))(figura), que se sintetiza en las células mamotrofas o lactotrofas que suponen el 30% de la población celular lateral de la adenohipófisis. Células que aumentan en número y tamaño en presencia de estrógenos.

También puede haber producción extrahipofisaria como en las glándulas mamarias, la decidua (endometrio durante el embarazo), algunas zonas del sistema nervioso central, el sistema inmune, el bazo, miometrio y médula ósea.

Este polipéptido procede de un gen ancestral del que evolutivamente han derivado los genes que codifican la prolactina (cromosoma 6 p22.2-p21.3), hormona de crecimiento y lactógeno placentario. Existen diferencias interespecíficas con una homología del 16%. Se sintetiza como prohormona (preprolactina), liberándose la hormona antes de su secreción. Se reconocen cuatro variedades moleculares simultáneas codificadas por clones de DNA diferentes, que a su vez son generadas por células diferentes que están bajo estímulos diferentes. Unas por estar glicosadas o fosforiladas o sulfatadas. La forma no glicosada es la dominante y es la que se secreta en la adenohbipófisis. Los tres puentes disulfuro intracatenarios determinan su conformación espacial y funcional.

La reserva hipofisaria es pequeña por lo que su recambio es muy rápido (contenido hipofisario: 100 ug, aunque aumenta progresivamente durante el embarazo). La producción diaria es de 200 a 500 ug y su vida media en circulación es de unos 30 a 50 minutos.

Sus niveles en plasma son para mujeres que no estén embarazadas: 2 - 29 ng/mL. Hombres: 2 - 18 ng/mL. Para mujeres embarazadas: 10 - 209 ng/mL en los tres primeros meses. Ver medida . Estos niveles cambian de acuerdo a diferentes ciclos (ver)

Como las otras de la familia, en solución tiende a agregarse y formar oligómeros dando lugar a la gran prolactina (big prolactin). También se puede encontrar una prolactina pequeña (little prolactin) por remoción de algunos aminoácidos.

El receptor (cromosoma 5 p13-p12) de esta hormona es similar a los receptores de la familia de las somatomamotropinas como la GH, eritropoyetina, interleucinas y la leptina.(Djiane et al., 1985 ^(11b)).

Se han encontrado receptores en: mama, ovario, hipófisis, útero, hígado, riñón, corazón, cerebro, testículos, próstata, vesícula seminal, corteza adrenal, folículos pilosos y glándula pineal (Mancini et al., 2008 ^(5b)).

Mecanismo de acción de todos ellos supone la dimerización del receptor una vez unido a la señal. Para ello, se deben fosforilar los radicales tirosilos citoplásmicos del receptor, mediado por las cinasas JAK 2 (janus kinasas 2) asociadas, que a su vez fosforilan a otras moléculas del citoplasma, como las STAT (factores de transcripción latentes) que se unen mediante sus regiones SH2 al receptor. Una vez fosforiladas se separan del receptor y se dimerizan haciéndose activas. En el núcleo activan la transcripción de los genes implicados en la respuesta. En el caso de la producción de leche materna, se fabrica la caseína y las enzimas que fabrican la lactosa, además de aumentar el número de receptores para la propia prolactina, acción facilitada por los estrógenos. En lo referente a la acción trófica favorecen el crecimiento y desarrollo celular, determinado también por la fosforilación por las JAK 2 del sistema ras/MAPK que también favorecen la expresión de factores de crecimiento y proliferación celular.

La prolactina (PRL) estimula el desarrollo del tejido glandular mamario y su posterior hiperplasia durante el embarazo (papel mamotrófico). Es la hormona principal en la lactogénesis, además de otras funciones que se verán más abajo.

Durante el desarrollo puberal, la prolactina junto con la insulina se encargan del desarrollo de los ductos, luego junto con los mineralocorticoides desarrollan las ramificaciones. Ya durante la maduración fetal se ha encargado de generar los esbozos de las estructuras ductales.

En cada ciclo estral determina el desarrollo alveolar y durante el embarazo, la prolactina junto con los estrógenos, progesterona, glucocorticoides y probablemente la GH, causan el desarrollo de los lóbulos alveolares en los cuales se produce la leche. Es decir determinan el crecimiento mamario y producción de leche, aunque los altos niveles de progesterona durante el embarazo inhiben dicha producción.

Después del parto, la prolactina junto con el cortisol y la previa sensibilización de los estrógenos y disminución de la progesterona, estimula la síntesis (lactogénesis: producción de leche) y secreción de la leche ( galactogénesis). A su vez, incrementa el número de receptores para la propia prolactina, efecto que también producen los estrógenos. Este efecto se mantiene gracias al estímulo nervioso originado en el reflejo de la succión. Este efecto reflejo disminuye con el tiempo de forma que entre los tres y seis meses se hace más pequeño. La infección por herpes zoster, traumatismos torácicos y tumores medulares pueden llevar a galactorrea por estímulo de las vías reflejas que nacen en los mamelones. Este estímulo reflejo también favore la liberación de oxitocina.

En el eje reproductor la prolactina bloquea la síntesis y liberación de la GnRH, causando una disminución en los niveles plasmáticos de LH y consecuentemente, previniendo en la mujer la ovulación.

Es responsable de la formación y mantenimiento del cuerpo lúteo durante la gestación, siendo la hipofisaria la que lo inicia y luego una vez implantado el óvulo, la de origen endometrial. En el cuerpo lúteo favorece la expresión de receptores de estrógenos y de LH (necesaria para la producción de andrógenos y estradiol). Previene el catabolismo de la progesterona durante la gestación (inhibe a la 20-alfa- hidroxiesteroide-deshidrogenasa).

En la mujer, a bajas concentraciones, ayuda a sostener la secreción ovárica de progesterona, pero a altas concentraciones tiene un claro efecto inhibitorio sobre la esteroidogénesis ovárica. Los niveles altos durante la lactación determinan AMENORREA transitoria, aunque éste no es un método efectivo de anticoncepción, pero sí tiene un importante papel protector del recién nacido y de la madre.

Si los niveles se mantienen altos se produce una AMENORREA Y GALACTORREA, que llevan a alteraciones del ciclo menstrual por fase lútea inadecuada, anaovulación y oligomenorrea.

La insuficiencia ovárica producida por los niveles altos de prolactina se debe a su efecto sobre la síntesis y secreción de progesterona (que es prolactina dependiente). Los niveles bajos favorecen su síntesis por las células de la granulosa, mientras que a niveles altos inhibe dicha producción.

En el hombre los niveles altos se acompañan de hipogonadismo, esterilidad, oligospermia y en la fase prepuberal de retraso puberal (Buvat et al., 1985 ^(12b)).

En machos y a niveles altos disminuye los receptores de las células de Leydig para la LH, afectando la espermatogénesis y disminuyendo la actividad de la enzima 5-alfa reductasa que convierte la testosterona en 5-alfa-dehidrotestosterona (de mayor potencia hormonal).

De todas formas el principal efecto gonadotrópico de la prolactina, lo realiza sobre el hipotálamo inhibiendo la secreción de GnRH.

Como neuromoduladora, también se le reconocen efectos en la conducta de tal forma que, los niveles altos en plasma de esta hormona conllevan disminución de la libido en humanos y en los animales experimentales y en el ser humano favorece la conducta maternal, potenciada por la acción de la oxitocina.

Participa en la gratificación sexual después del acto sexual (la cantidad de ésta puede ser un indicador de dicha satisfacción y de la relajación). Contrarrestra el efecto de la dopamina (causante del deseo sexual). Y explica el periodo refractario sexual.

Estimula la proliferación de las células precursoras de los oligodendrocitos (causantes de la formación de la mielina). Contribuye a la formación fetal del surfactante al final del embarazo y la tolerancia inmune del feto durante el embarazo. (Gregg et al, 2007 ^[14b]).

Otra función importante de la prolactina es su papel estimulador y proliferativo del sistema inmune. Activa la proliferación de los linfocitos T, al aumentar la producción de IL2 y la respuesta de estas células a dicha interleucina, así como de los linfocitos B. Estimula la secreción de inmunoglobulinas con la leche. Y proporciona la tolerancia inmune del feto por elorganismo materno durante elembarazo.

También tiene acción angiogénica junto con el lactógeno placentario y la hormona del crecimiento.

Modula el equilibrio hidrosalino y energético. Aumenta el volumen plasmático y disminuye su osmolaridad, actuando en los riñones de forma sinérgica con la aldosterona y la ADH en la regulación hidrosalina. También en el epitelio intestinal y de las glándulas sudoríparas y lacrimales. Incrementa la presión arterial.

Modula la secreción del resto de las hormonas hipofisarias actuando sobre la actividad dopaminérgica hipotalámica y opiácea.

También actúa ¿? sobre el hígado favoreciendo la síntesis y liberación por parte de este órgano de una proteína denominada SINLACTINA, cuyo papel fisiológico aún no se conoce.

La prolactina (PRL) está inhibida tónicamente por la dopamina (receptores DP-2) procedente de las neuronas dopaminérgicas tuberoinfundibulares (TIDA) (en núcleo arqueado), que la secretan a los capilares del primer plexo portal hipofisario (Reymond et al., 1985 ^(8b)). Sobre las que, como veremos más adelante, actúan otros factores reguladores de la secreción de la PRL. Precisamente es la propia prolactina la primera que actúa sobre está vía inhibiendo su propia secreción (retroalimentación negativa). Aparte del efecto inhibitorio de la dopamina, el ácido gamma-aminobutírico (GABA) también actúa directamente sobre las células lactotropas a través de receptores específicos, aunque el efecto inhibidor se estima que es una 100 veces menos efectivo que la acción de la dopamina.

Los factores que favorecen su secreción, son diversos, aunque destacan dos. Uno es la TRH y otro es el PRLH (péptido liberador de prolactina)(Hinuma et al., 1998 ^(13b)) para el que las células lactotrofas y solo ellas presentan receptores específicos (Jarry et al., 2000 ^(6b);Zun et al., 2002 ^(7b)). Aún falta su caracterización inmunoespecífica en el hipotálamo, que se encuentre en la sangre portal y que se evidencie su acción in vivo.

Los otros factores que muestran un papel modulador de dicha secreción son: el VIP (péptido intestinal vasoactivo) muy concentrado en hipotálamo y sistema portahipofisario, el péptido histidina isoleucina, la ANGII (angiotensina II) (Denef & Schramme 1985 ^(9b)), SP (sustancia P), NT (neurotensina), PACAP (péptidos estimulantes de la adenilciclasa adenohipofisaria) y los péptidos opiáceos. Todos ellos son intermediarios de algunas de las situaciones fisiológicas que influyen en la secreción de prolactina. También tiene un papel estimulador la melatonina procedente de la glándula pineal.

Ritmo secretorio (figura) : La secreción de prolactina presenta dos ritmos bien definidos. Uno de tipo circadiano que sigue el ritmo sueño/vigilia, con un pico de secreción durante el sueño y mediado por las vías serotoninérgicas que inhiben la secreción de dopamina. Y otro de tipo ultradiano con picos más frecuentes de secreción también durante el sueño (Parker et al., 1974 ^(4b)). Al final del embarazo los altos niveles de estrógenos y progesterona disminuyen los niveles en plasma de esta hormona, que aumenta nuevamente después del parto, sobre todo si se activa el reflejo de succión..

También presenta un ciclo ovulatorio y en algunos mamiferos un ciclo estacional.

El estradiol y la progesterona ejercen un importante efecto tanto en la inhibición directa de la liberación de DOPAMINA, como disminuyendo el número de sus receptores en las células lactotrofas, y ejerciendo un efecto directo estimulador sobre los genes lactotrofos. A medida que aumenta el tiempo del embarazo aumentan los niveles de estrógenos y también los de prolactina (figura), necesarios para el desarrollo de las glándulas mamarias, excepto al final del embarazo donde los altos niveles de estrógenos determinan una disminución de la progesterona.(Lamberts, 1985 ^(10b)).

La alta concentración de progesterona durante el embarazo evita la eyección de leche por las glándulas mamarias.

Otro importante factor regulador es la estimulación mecánica de la mama y el amamantamiento. El amamantamiento del recién nacido supone el estímulo más poderoso para la secreción de prolactina; sin embargo, la fuerza de dicho estímulo depende del tiempo transcurrido desde el parto, alcanzándose los valores normales entre un mes y dos meses después del parto (figura). Por otro lado, si la madre no amamanta al niño, los niveles de prolactina altos inmediatamente después del parto decrecen en 8-12 semanas, disminución que puede evitarse mediante la succión artificial de la glándula mamaria. Una de las vías utilizadas en este mecanismo estimulador es la serotoninérgica que actúa directamente sobre TIDA inhibiendo la secreción de dopamina.

El efecto del amamantamiento se ve potenciado por la liberación refleja neurohipofisaria de oxitocina, que desde el sistema portahipofisario secundario ejerce un efecto estimulador directo sobre las células lactotrofas.

El estrés agudo, el ejercicio reciente y un examen de mamas reciente pueden incrementar temporalmente los niveles de prolactina.

Se ha comprobado que las situaciones de estrés agudo suponen aumento de la secreción de prolactina. Independientemente de otras vías límbico-hipotalámicas implicadas, se sabe que este efecto es mediado por las vías serotoninérgicas, inhibitorias de TIDA, y por los péptidos opiáceos liberados en esta situación que actúan también sobre TIDA. Sin embargo, cuando se hace crónico se inhibe su secreción, mediada por el aumento del cortisol que tiene un efecto inhibidor sobre la secreción de prolactina.

El ejercicio supone por una parte una situación de estrés, ya explicada y por otra, cambios en la glucemia y líquidos corporales que podrían explicar dicho efecto, ya que dichos cambios y de forma independiente, han demostrado también activar la liberación de dicha hormona. Efectos que seguramente estén mediados por el VIP, la ANGII y otros factores.

Por último, nos queda mencionar que las hormonas tiroideas también ejercen un papel regulador de la secreción de prolactina, actuando de forma negativa sobre el número de receptores lactotrofos para la TRH. Así en condiciones de hipotiroidismo la respuesta de la PRL a la TRH aumenta, mientras que en el hipertiroidismo disminuye.

Las alteraciones conocidas de prolactina se deben a su hipersecreción, provocada por tumores hipersecretores adenohipofisarios.

En mujeres provoca galactorrea, pero solo en 1/3 de los casos. También aparece en un 15 al 20% como causa de amenorrea secundaria. Amenorrea derivada de su efecto inhibitorio de la acción de la FSH y LH sobre el ovario. También puede provocar hipogonadismo y osteoporosis (por la disminución de estrógenos).

En hombre determina impotencia e hipogonadismo (Buvat et al., 1985^(12b)).

La prolactina sérica usualmente se mide cuando se investiga la presencia de tumores hipofisarios, al igual que la causa de los períodos menstruales irregulares, infertilidad, impotencia y galactorrea (producción de leche en las mamas que no tiene relación con un parto).

Las personas con las siguientes afecciones pueden tener niveles elevados de prolactina:

• Prolactinomas (un tumor hipofisario que produce prolactina)
• Otros tumores y enfermedades de la hipófisis
• Enfermedad hipotalámica
• Hipotiroidismo
• Enfermedad renal
• Trauma o irritación de la pared torácica

Ciertos medicamentos también pueden elevar los niveles de prolactina, incluyendo estrógenos, antidepresivos tricíclicos, metoclopramida, fenotiazinas, butirofenona, reserpina, metildopa y bloqueadores H2. También la marihuana y en geneal los medicamentos que bloqueen los receptores de la dopamina.

¿Qué factores pueden subir los niveles plasmáticos de prolactina?

Además de durante el embarazo, tras el parto y durante la lactancia, se pueden encontrar unos elevados niveles de prolactina en sangre en las siguientes situaciones:

·         Anorexia nerviosa

·         Tratamiento con fármacos: estrógenos, antidepresivos tricíclicos, tranquilizantes, algunos antihipertensivos, algunos fármacos antirreflujogastroesofágico

·         Enfermedades del hipotálamo

·         Hipotiroidismo

·         Enfermedades renales

·         Estimulación crónica del pezón

·         Otras enfermedades y tumores de la hipófisis

·         Síndrome del ovario poliquístico

·         Prolactinomas

Unos niveles de prolactina por debajo de lo normal (hiposecreción) no suelen requerir tratamiento si bien pueden indicar un hipopituitarismo más generalizado, o pueden ser el resultado de la administración de ciertos fármacos, como la dopamina, la levodopa o los ergotamínicos.

Los niveles bajos de prolactina están asociados con la bulimia y con excesos de dopamina.

Presentación en sociedad de la prolactina. (Otra ).

[12b] Buvat, J.; Lemaire, A.; Buvat-Herbaut, M.; Fourlinnie, J.C.; Racadot, A.; Fossati, P. 1985. Hyperprolactinemia and Sexual Function in Men. Horm Res 22:196-203. [Abstract]

[9b] Denef C., Schramme C. 1985. Regulation of Prolactin Release by Angiotensin. Horm Res 22:135-141.[Abstract]

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BIBLIOGRAFÍA WEB

Medline Plus Medical Encyclopedia

Wikipedia (en)

Enciclonet (Universidad de Sevilla)

El factor liberador de la prolactina

OTRAS REFERENCIAS:

Medicina XXI

Ginecologia endocrina. Prolactina y prolactinomas.

Prolactina

Prolactin

Analítica

PrRP (péptido liberador de la prolactina.

Secreción extrahipofisaria de prolactina. Revisión

Is Prolactin Ruining Your Love Life?

PATOLOGÍAS:

PROLACTINOMA (Medline Plus)

Prolactinoma

Prolactinoma (Clinica Mayo)

Manejo del prolactinoma

Mas información sobre prolactinomas

Prolactinoma

HIPERPROLACTINEMIA

1. Wikipedia

2. Más información sobre hiperprolactinemia

3. Anavolución y osteoporosis

4. En la mujer

5. En el hombre

GALACTORREA

1. Guía clínica

2. Más información